Наука сну: за що вручили Нобелівську премію з медицини Нобелівська премія з фізіології та медицини

Життя Землі підпорядковується ритму, який задає обертання планети навколо себе та навколо Сонця. У більшості живих організмів є внутрішні «годинники» - механізми, що дозволяють жити за цим ритмом. Холл, Росбаш і Янг заглянули в клітку і побачили, як працює біологічний годинник.

Модельними організмами їм служили мушки-дрозофіли. Генетикам вдалося обчислити ген, який контролює ритм життя комах. Виявилося, що він кодує білок, який накопичується в клітках ночами і повільно утилізується вдень. Пізніше виявилося ще кілька білків, що у регуляції циркадних ритмів. Зараз біологам ясно, що механізм, що регулює порядок дня, один у всіх живих організмів, від рослин до людей. Цей механізм керує активністю, вмістом гормонів, температурою тіла та обміном речовин, які змінюються в залежності від часу доби. З часу відкриттів Холла, Росбаша та Янга з'явилося багато даних про те, як різкі чи постійні відхилення способу життя від заданого «біологічним годинником» може бути небезпечним для здоров'я.

Перші докази того, що у живих істот є «чуття часу» з'явилися ще у XVIII столітті: тоді ранцузький натураліст Жан Жак д'Орту де Меран показав, що мімоза продовжує відкривати квітки вранці і закривати ввечері, навіть перебуваючи в темряві цілодобово. показали, що час доби відчувають не тільки рослини, а й тварини, у тому числі й люди. circa- Коло і dies- День.

У 70-х роках минулого століття Сеймур Бенцер і його учень Рональд Конопка знайшли ген, який контролює циркадні ритми у дрозофіл, і надавали його період. У 1984 році Джеффрі Холл і Майкл Росбаш, які працювали в університеті Бранделіса в Бостоні, і Майкл Янг із Рокфеллерівського університету Нью-Йорка, ізолювали ген період, а потім Холл і Росбаш з'ясували, чим займається закодований у ньому білок, PER, а він накопичується в клітці ночами і витрачається весь день, тому за його концентрацією можна судити про час доби.

Ця система, як припустили Холл і Росбаш, регулює сама себе: білок PER блокує активність гена period, тому синтез білка зупиняється, як його стає занадто багато, і відновлюється в міру витрачання білка. Залишалося тільки відповісти на питання про те, як білок потрапляє в ядро ​​клітини — адже тільки він може впливати на активність гена.

У 1994 році Янг виявив другий важливий для циркадних ритмів ген - timeless, що кодує білок TIM, який допомагає білку PER долати мембрану ядра і блокувати ген period. Ще один ген, doubletime, Виявився відповідальним за білок DBT, який уповільнює накопичення білка PER - так, щоб цикл його синтезу і пауз між ними розтягнувся на 24 години. У наступні роки було відкрито багато інших генів і білків — частин тонкого механізму «біологічного годинника», у тому числі й такого, що дозволяє «підводити стрілки» — білки, активність яких залежить від освітленості.

Циркадні ритми регулюють різні аспекти життя нашого тіла, в тому числі і на генетичному рівні: деякі гени активніші ночами, деякі — вдень. Завдяки відкриттям лауреатів 2017 року біологія циркадних ритмів перетворилася на велику наукову дисципліну; щороку пишуться десятки наукових праць про те, як влаштований «біологічний годинник» у різних видів, у тому числі й людини.

Нобелівську премію в галузі фізіології та медицини у 2017 р. присуджено за відкриття генів, що визначають роботу біологічного годинника – внутрішньоклітинного механізму, який керує циклічними коливаннями біологічних процесів, пов'язаних зі зміною дня та ночі. Добові або притаманні всім живим організмам, від ціанобактерій до вищих тварин.

Безумовно, будь-який науковий результат, який здобув таке світове визнання, спирається на досягнення попередників. Вперше уявлення про біологічний годинник виникло ще в XVII ст., коли французький астроном Жан Жак де Меран виявив, що добовий ритм руху листя рослин не зникає навіть у темряві: він жорстко «запрограмований», а не обумовлений дією навколишнього середовища.

З цього моменту і почалося вивчення феномена біологічного годинника. Виявилося, що майже у всіх живих організмах протікають циклічні процеси із добовим чи близькодобовим періодом. І навіть за відсутності головного зовнішнього чинника синхронізації – зміни дня і ночі, організми продовжують жити за добовим ритмом, хоча період цього ритму може бути більшим/меншим за тривалість доби залежно від індивідуальних особливостей.

Генетична основа біологічного годинника була вперше встановлена ​​в 1970-х рр., коли у плодової мушки був відкритий ген Per (від period). Автори цього відкриття Сеймур Бензер та його учень Рональд Конопка з Каліфорнійського технологічного інституту провели масштабний експеримент, працюючи з сотнями лабораторних ліній мух, отриманих за допомогою хімічного мутагенезу. Вчені помітили, що при однаковому періоді освітлення у деяких мух період добового ритму сну та неспання ставав або суттєво менше звичайної доби (19 год), або більше (28 год); крім того, була виявлена ​​«аритміки» з повністю асинхронним циклом. Намагаючись ідентифікувати гени, що контролюють циркадний ритм у дрозофілу, вчені продемонстрували, що порушення цього ритму пов'язані з мутаціями невідомого гена або групи генів.

Таким чином майбутні лауреати Нобелівської премії Холл, Росбаш та Янг уже мали у своєму розпорядженні лінії мух із генетично обумовленими змінами періоду сну та неспання. У 1984 р. ці вчені виділили і секвенували шуканий ген Per і з'ясували, що рівень білка, що кодується ним, змінюється з добовою періодичністю, досягаючи піку в нічний час і знижуючись вдень.

Це відкриття дало новий поштовх до досліджень, мета яких – зрозуміти, чому механізми циркадних ритмів працюють саме так, а не інакше, чому у різних індивідуумів добовий період може відрізнятися, але при цьому виявляється стійким до дії зовнішніх факторів, таких як температура (Pittendrich, 1960). Так, роботи, виконані на ціанобактеріях (синьо-зелених водоростях), показали, що з підвищенням температури на 10 ºС добовий період їх циклічних метаболічних процесів змінюється всього на 10–15%, тоді як за законами хімічної кінетики ця зміна має бути більшою майже на порядок! Цей факт став справжнім викликом, оскільки всі біохімічні реакції повинні підкорятися правилам хімічної кінетики.

Наразі вчені зійшлися на думці, що ритм циклічних процесів залишається досить стабільним тому, що добовий цикл визначається не одним геном. У 1994 р. Янг відкрив у дрозофіли ген Tim, що кодує білок, що бере участь у регуляції рівня білка PER за принципом зворотного зв'язку. При підвищенні температури зростає напрацювання як білків, що у формуванні циркадного циклу, а й інших білків, які його гальмують, у результаті робота біологічного годинника не збивається.

Базові механізми циркадних ритмів на сьогодні досить вивчені, хоча багато деталей так і залишилися непоясненими. Так, незрозуміло, яким чином в одному організмі можуть одночасно співіснувати кілька годин: як реалізуються процеси, що йдуть з різним періодом? Наприклад, в експериментах, коли люди жили в приміщеннях або в печері, не отримуючи інформації про зміну дня і ночі, їхня температура тіла, секреція стероїдних гормонів та інші фізіологічні параметри циклювали з періодом близько 25 год. При цьому періоди сну та неспання могли варіювати від 15 до 60 год. (Wever, 1975).

Вивчення циркадних ритмів є важливим і для розуміння функціонування організму в екстремальних умовах, наприклад, в Арктиці, де в умовах полярного дня та ночі не діють природні фактори синхронізації добових ритмів. Існують переконливі дані, що з довгому перебування у умовах у людини істотно змінюються добові ритми цілого ряду функцій (Мошкін, 1984). Зараз ми усвідомлюємо, що цей фактор може помітно впливати на здоров'я людини, і знання про молекулярну основу циркадних ритмів повинні допомогти при визначенні варіантів генів, які будуть корисні при роботі в полярних умовах.

Але знання про біоритми важливі не лише для полярників. Циркадні ритми впливають на наші обмінні процеси, роботу імунної системи та процес запалення, на кров'яний тиск, температуру тіла, функції мозку та багато іншого. Від часу доби залежить ефективність деяких ліків та їх побічні ефекти. При вимушеній невідповідності внутрішніх і зовнішніх годин (наприклад, через широтний переліт або роботи в нічну зміну) можуть спостерігатися різноманітні дисфункції організму, від розладу шлунково-кишкового тракту і серцево-судинної системи до депресії, при цьому також підвищується ризик розвитку онкологічних. захворювань.

Література

PITTENDRIGH C.S. Circadian rhythms and circadian organization of living systems. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960; 25:159-84.

Wever, R. (1975). "The circadian multi-oscillator system of man". Int J Chronobiol. 3 (1): 19–55.

Мошкін М.П. Вплив природного світлового режиму на біоритми полярників// Фізіологія людини. 1984, 10 (1): 126-129.

Підготувала Тетяна Морозова

Нобелівський комітет сьогодні визначився із лауреатами премії з фізіології та медицини 2017 року. Цього року премія знову вирушить до США: нагороду розділили Майкл Янг із Рокфеллерівського університету в Нью-Йорку, Майкл Росбаш з Університету Брендейса та Джеффрі Холл із Університету штату Мен. Згідно з рішенням Нобелівського комітету, ці дослідники нагороджені «за відкриття молекулярних механізмів, які контролюють циркадні ритми».

Потрібно сказати, що за всю 117-річну історію Нобелівської премії це, мабуть, перша премія за вивчення циклу «сон-неспання», як і взагалі за щось пов'язане зі сном. Не отримав премію знаменитий сомнолог Натаніель Клейтман, а Юджин Азерінський, який зробив найвидатніше відкриття в цій галузі, відкрив REM-сон (REM - rapid eye movement, фаза швидкого сну), взагалі отримав за своє досягнення лише ступінь PhD. Не дивно, що в численних прогнозах (про них ми писали у своїй замітці) звучали які завгодно прізвища і будь-які теми досліджень, але не ті, які привернули увагу Нобелівського комітету.

За що премію дали?

Отже, що таке циркадні ритми і що відкрили лауреати, які, за словами секретаря Нобелівського комітету, зустріли звістку про нагороду словами «Are you kidding me?».

Джеффрі Холл, Майкл Росбаш, Майкл Янг

Circa diemз латинського перекладається як «навколо дня». Так уже склалося, що ми живемо на планеті Земля, де день змінюється вночі. І в ході пристосування до різних умов дня і ночі в організмів і з'явився внутрішній біологічний годинник - ритми біохімічної та фізіологічної активності організму. Показати, що у цих ритмів виключно внутрішня природа вдалося лише в 1980-х, відправивши на орбіту гриби Neurospora crassa. Тоді зрозуміли, що циркадні ритми не залежить від зовнішніх світлових чи інших геофізичних сигналів.

Генетичний механізм циркадних ритмів виявили в 1960–1970-х роках Сеймур Бензер і Рональд Конопка, які вивчали мутантні лінії дрозофіл з циркадними ритмами, що відрізняються: у мушок дикого типу коливання циркадного ритму мали період 24 години. 29 годин, а у третіх ритм взагалі був відсутній. Виявилося, що ритми регулюються геном PER - період. Наступний крок, який допоміг зрозуміти, як з'являються та підтримуються такі коливання циркадного ритму, зробили нинішні лауреати.

Часовий механізм, що саморегулюється.

Джеффрі Холл і Майкл Росбаш припустили, що геном, що кодується. періодбілок PER блокує роботу власного гена, і така петля зворотного зв'язку дозволяє білку запобігати власному синтезу та циклічно, безперервно регулювати свій рівень у клітинах.

Картинка показує послідовність подій за 24 години коливань. Коли ген активний, виробляється М-РНК PER. Вона виходить із ядра в цитоплазму, стаючи матрицею для білка PER. Білок PER накопичується в ядрі клітини, коли активність гена період заблокована. Це замикає петлю зворотний зв'язок.

Модель була дуже привабливою, але для повної картини не вистачало кількох деталей пазла. Щоб заблокувати активність гена, білку потрібно пробратися до ядра клітини, де зберігається генетичний матеріал. Джеффрі Холл та Майкл Росбаш показали, що білок PER накопичується в ядрі за ніч, але не розуміли, як йому вдається потрапляти туди. У 1994 році Майкл Янг відкрив другий ген циркадного ритму, timeless(Англ. «Нечасний»). Він кодує білок TIM, який потрібен для нормальної роботи наших внутрішніх годинників. У своєму витонченому експерименті Янг продемонстрував, що тільки зв'язавшись один з одним, TIM і PER в парі можуть проникнути в ядро ​​клітини, де вони і блокують ген період.

Спрощена ілюстрація молекулярних компонентів циркадних ритмів

Такий механізм зворотного зв'язку пояснив причину появи коливань, але було незрозуміло, що контролює їх частоту. Майкл Янг знайшов інший ген, doubletime. У ньому записаний білок DBT, який може затримати накопичення білка PER. Так і відбувається налагодження коливань, щоб вони збігалися з добовим циклом. Ці відкриття зробили переворот у нашому розумінні ключових механізмів біологічного годинника людини. Протягом наступних років було знайдено й інші білки, які впливають на цей механізм та підтримують його стабільну роботу.

Зараз премія з фізіології та медицини традиційно присуджується на початку нобелівського тижня, в перший понеділок жовтня. Вперше її вручили в 1901 Емілю фон Берінг за створення сироваткової терапії дифтерії. Усього за всю історію премія була вручена 108 разів, у дев'яти випадках: у 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 та 1942 роках – премія не присуджувалася.

За 1901–2017 роки премію присуджено 214 ученим, дюжина з яких – жінки. Поки що не було нагоди, щоб хтось отримав премію з медицини двічі, хоча випадки, коли номінували вже чинного лауреата, були (наприклад, наш Іван Павлов). Якщо не враховувати премію 2017 року, то середній вік лауреата становив 58 років. Наймолодшим нобеліатом у галузі фізіології та медицини став лауреат 1923 року Фредерік Бантінг (премія за відкриття інсуліну, вік – 32 роки), найстаршим – лауреат 1966 року Пейтон Роус (премія за відкриття онкогенних вірусів), вік – 8 років.

Нобелівської премії з фізіології та медицини. Її володарями стала група вчених із США. Майкл Янг, Джеффрі Холл та Майкл Росбаш отримали нагороду за відкриття молекулярних механізмів, які контролюють циркадний ритм.

Згідно з заповітом Альфреда Нобеля, премією нагороджується той, хто зробить важливе відкриття в цій галузі. Редакція ТАСС-ДОСЬЄ підготувала матеріал про порядок присудження цієї премії та її лауреатів.

Присудження премії та висування кандидатів

За присудження премії відповідає Нобелівська асамблея Каролінського інституту, що у Стокгольмі. Асамблея складається із 50 професорів інституту. Її робочий орган – Нобелівський комітет. До нього входять п'ять осіб, які обираються асамблеєю зі своїх членів на три роки. Асамблея збирається кілька разів на рік для обговорення претендентів, відібраних комітетом, а першого понеділка жовтня більшістю голосів обирає лауреата.

Право номінувати на премію мають вчені різних країн, у тому числі члени Нобелівської асамблеї Каролінського інституту та володарі Нобелівських премій з фізіології та медицини та з хімії, які отримали спеціальні запрошення від Нобелівського комітету. Пропонувати кандидатів можна з вересня по 31 січня наступного року. На премію у 2017 році претендує 361 особа.

Лауреати

Премія присуджується з 1901 року. Першим лауреатом став німецький лікар, мікробіолог та імунолог Еміль Адольф фон Берінг, який розробив спосіб імунізації проти дифтерії. У 1902 році нагороду отримав Роналд Росс, що вивчав малярію (Великобританія); в 1905 році - Роберт Кох (Німеччина), що досліджував збудників туберкульозу; в 1923 році - Фредерік Бантінг (Канада) і Джон Маклеод (Великобританія), що відкрили інсулін; у 1924 році – основоположник електрокардіографії Віллем Ейнтховен (Голландія); в 2003 році - магнітно-резонансної томографії Пол Лотербур (США) і Пітер Менсфілд (Великобританія), що розробили метод.

За оцінкою Нобелівського комітету Каролінського інституту, досі найвідомішою залишається премія 1945 року, присуджена Александеру Флемінгу, Ернесту Чейну та Говарду Флорі (Великобританія), які відкрили пеніцилін. Деякі відкриття з часом втратили своє значення. Серед них метод лоботомії, що застосовувався під час лікування психічних захворювань. За його розробку в 1949 премію отримав португалець Антоніу Егаш-Моніш.

У 2016 році премію було присуджено японському біологу Йосінорі Осумі "за відкриття механізму аутофагії" (процес переробки клітиною непотрібного вмісту в ній).

За даними нобелівського сайту, на сьогоднішній день у списку лауреатів премії 211 осіб, у тому числі 12 жінок. Серед лауреатів два наші співвітчизники: фізіолог Іван Павлов (1904 рік; за роботи в галузі фізіології травлення) та біолог та патолог Ілля Мечников (1908 рік; за дослідження імунітету).

Статистика

У 1901-2016 роках премія з фізіології та медицини присуджувалася 107 разів (1915-1918, 1921, 1925, 1940-1942 роках Нобелівська асамблея Каролінського інституту не змогла обрати лауреата). 32 рази премія була поділена між двома лауреатами та 36 – між трьома. Середній вік лауреатів – 58 років. Наймолодшим є канадець Фредерік Бантінг, який отримав премію 1923 року у віці 32 років, найстаршим - 87-річний американець Френсіс Пейтон Роус (1966 рік).