Похідне адамантану. Про речовину по суті: адамантан та римантадин

Унікальна структура ліганд-зв'язувальних ділянок, що семиразово перетинають мембрану рецепторів, дозволяє пов'язувати ліганди різної природи і молекулярної маси в широкому діапазоні від 32 для Ca2+ до більш ніж 102 кДа для глікопротеїнів.

Більшість звичайних низькомолекулярних гормонів (типу адреналіну та ацетилхоліну) зв'язується з ділянками всередині гідрофобного ядра (a). Пептидні та білкові ліганди приєднуються до зовнішньої поверхні рецептора (b, c). Деякі ліганди низької молекулярної ваги, Ca2+ та амінокислоти (глутамат, ГАМК) зв'язуються з довгими ділянками на N-кінці, індукуючи їх перехід у нову конформацію, в якій довга ділянка взаємодіє з рецептором (d). У разі рецепторів, що активуються відрізною протеазою (e), новий N-кінець діє як автоліганд. Відрізаний пептид може взаємодіяти з іншим рецептором.

1.3. Біологічна активність похідних адамантану

Похідні адамантану як фізіологічно активні речовини знаходять широке застосування з 70-х років XX століття. Сам адамантан (трициклодекан, С10Н16) належить до трициклічних нафтенів місткового типу (рис. 6).

Мал. 6. Структура молекули адамантану.

Молекула його складається з трьох конденсованих циклогексанових кілець у конформації крісла. Просторова модель молекули адамантану – високосиметрична конструкція з малою поверхнею та незначними силами міжмолекулярної взаємодії в кристалічній решітці. З усіх трициклічних вуглеводнів адамантан найбільш стійкий, що пояснюється тетраедричною спрямованістю зв'язків усіх атомів вуглецю та їх фіксованим становищем.

Біологічна активність похідних адамантану обумовлена симетрією та об'ємністю просторової будови, значною ліпофільністю жорсткого вуглеводневого каркасу адамантану, що дозволяє їм легко проникати через біологічні мембрани. Тому модифікація органічних сполук за допомогою адамантильного радикала значно змінює їхню біологічну активність, нерідко посилюючи її. За допомогою методу спинових міток було показано, що адамантан, потрапляючи в ліпідний бішар, здатний руйнувати гексагональну упаковку метиленових угруповань, характерну для подвійного шару фосфоліпідів, і порушувати осьове розташування алкільних ланцюгів фосфоліпідів, модифікуючи тим самим функціонально. Зважаючи на важливість порядку розташування метиленових груп ліпідів біологічних мембран як фактора функціонування пов'язаних з мембранами ферментів, можна відзначити опосередкований вплив адамантану на їхню активність.

На даний момент синтезовано понад 1000 нових похідних адамантану. Фармакологічне вивчення показало наявність серед них речовин, що мають виражену психотропну, імунотропну, противірусну, курареподібну, антикаталептичну, протиалергічну активності, а також сполук, що впливають на ферментативну систему печінки. Аміди адамантанкарбонових кислот виявляють антибактеріальну активність.

Є дані про результати модифікації молекули енкефаліну амінокислотами ряду адамантану. Введений в положення 5 молекули енкефаліну (S)-адамантилаланін надає опіоїдного пептиду резистентність до ферментів, що легко руйнують немодифікований енкефалін (хімотрипсин, проназа, нейтральна протеаза, термолізин).

Показано, що фізіологічну активність мають азотовмісні похідні. Першим у медичну практику в 1966 р. увійшов гідрохлорид 1-аміноадамантану, що має противірусну активність щодо штамів вірусів типу А2, його фірмові назви: мідантан, симетрел, амантадин. Ці препарати використовуються для профілактики респіраторних захворювань, тому що мають здатність блокувати проникнення вірусу в клітину. Припускають, що ці препарати здатні працювати на початкових етапах репродукції вірусу, блокуючи синтез вірусоспецифічних РНК. Противірусна активність деяких амінопохідних адамантану пов'язана з їхньою здатністю інгібувати ПК. Ремантадин (поліром, флумадин), як ліпофільна слабка основа здатний підвищувати рН ендосомального вмісту та перешкоджати депротеїнізації вірусу.

У клінічній практиці для лікування вірусних захворювань застосовують також такі препарати, як ацикловір (віролекс, герпесин, зовіракс, лізавір, суправіран), диданозин, фоскарнет (тріаптен), ганцикловір (цимевен), ламівудін, рибавірін (віразол, рибамідил), , відарабін, зальцитабін (хівід), зидовудин (азідотімідин, ретровір) Проте, більшість цих препаратів щодо вузький спектр противірусної дії, їх недоліком є наявність різноманітних побічних реакцій, поява резистентних штамів вірусів та інших.

Противірусну активність щодо штамів вірусів типу А2 мають і похідні алкіладамантанів: 1-гідрокси-3,5диметил-7-етиладамантан, 1-метокси-3,5диметиладамантан, які, на відміну від мідантану, показали високу противірусну активність і щодо штамів rhino viruses і herpes simplex. Ряд гідрокси-, галоген-і меркаптопохідних амідів адамантану теж мають противірусну активність.

Показано, що амантадин здатний перешкоджати розвитку вогнищ саркоми на зародковій культурі, інші похідні адамантану можуть бути снодійними засобами, антималярійними препаратами, інсектицидами. В експериментах з використанням ВІЛ-інфікованих людських лімфобластоїдних клітин показано, що деякі похідні адамантану мають анти-ВІЛ-активність. Мідантан використовується в неврологічній клініці для лікування хвороби Паркінсона та паркінсонічного синдрому. Подібну активність виявляють хлорангідриди 3,5,7-алкілзаміщених 1-аміноадамантанів, деякі з яких мають антагоністичні дофаміну властивості. Деякі четвертинні амонієві основи з 2-адамантильним радикалом здатні діяти як міорелаксанти периферичної дії (курареподібна активність). Похідні 1-аміноадамантану та 3,3-діаміно-1,1-діадамантилу протикаталептично активні, бактеріостатичний вплив мають адамантанкарбонові кислоти та фосфати адамантантіолів та їх похідних. Діалкіламінові ефіри адамантантіокарбонової кислоти виявляють бактерицидну, фунгіцидну, гербіцидну активність. Натрієва сіль β-(1-адамантан)-пропіонової кислоти має жовчогінну дію. 1-адамантиламоній-β-хлоретилоксаміноат і деякі інші похідні адамантану типу 1-AdCH2OCH2CH(OH)CH2NRR володіють анестезуючою дією.

Антибактеріальну дію, порівнянну з антибактеріальним препаратом 5-нітро-8-гідроксихіноліном, мають N-(нітрофеніл)-адамантил-карбоксаміди та адамантилзаміщені N-(1-метилпіридиній)йодиди.

Перфторований адамантан застосовується як компонент штучної крові. Є дані про антиагрегаційну здатність похідних адамантану по відношенню до різних шляхів агрегації тромбоцитів.

Камфора відноситься до похідних біциклотептану. Природну камфору отримують з камфорного дерева (Китай, Японія) перегонкою з парою. Рацемічну камфору (3) синтезують з а-пінена (1) через форміат (2) Вона збуджує центральну нервову систему (ЦНС), стимулює дихання та обмінні процеси в міокарді (кардіотонік) Призначають її при серцевій недостатності, отруєння наркотиками та снодійними та для розтирань при ревматизмі Введення атома

брома -положення до кетонної групи різко змінює фармакологічну картину у похідного камфори. Бромкамфора (4), покращуючи серцеву діяльність, набуває седативних властивостей і заспокоює ЦНС. Застосовують її при неврастенії та неврозах серця:

Похідні поліциклічної адамантанової системи запропоновані як антивірусні засоби. 1-Аміно-адамантан (8) (мідантан, амантадин) отримують бромуванням адамантану (5) у присутності міді до 1-бромадамантану (6), який дією формаміду переводять у 1-форміл-амінопохідну (7). Гідроліз останнього у присутності HCI призводить до мідантану (перший синтетичний антигрипозний засіб). Алкілюванням аміноадамантану 1-хлорглюк-уроновой кислотою в присутності основи отримують його глюкуронід (9) (глудантан - лікарська речовина для лікування паркінсонізму та вірусних захворювань очей - кон'юнктивітів):

(Ще одна антифіпозна лікарська речовина - ремантадин (13) - синтезують заміщенням брому в з'єднанні (6) на карбоксильну групу, діючи мурашиною кислотою в олеумі (ця система генерує СО, необхідні для замісного гідроксикарбонілування). Далі за допомогою тион у її хлорангідрид, який

обробляють етоксимагніймалоновим діефіром і перетворюють на ацилпохідне (11). Його без виділення гідролізують до дикислоти, а останню декарбоксилюють і одержують 4-ацетиладамантан (12). З'єднання (12) потім піддають відновного амінування в системі формамід/мурашина кислота, що призводить до ремантадину (13):

Федеральне агентство з освіти

Російський державний університет

Нафти та газу імені І. М. Губкіна

Кафедра органічної хімії та хімії нафти

Курсова робота на тему

"Властивості адамантана"

Виконали:

Ст. гр. ХТ-08-5

Волкова В.С.

Перевірив:

Ст.пр. Гіруц М.В.

Москва 2010

1. Загальні відомості

2. Номенклатура

3. Отримання

3.1 З природних джерел

3.2 Синтетичні методи

4. Фізичні властивості

4.1 Індивідуальна речовина

4.2 Структурні характеристики

4.3 Спектральні властивості

5. Хімічні властивості

5.1 Адамантильні катіони

5.2 Реакції щодо вузлових положень

5.2.1 Бромування

5.2.2 Алкілювання

5.2.3 Фторування

5.2.4 Карбоксилювання

5.2.5 Гідроксилювання

5.2.6 Нітрування

5.3 Реакції з місткових положень

6. Застосування

7. Експериментальна частина

Література

адамантан вуглеводень синтез вузловий містковий

1. Загальні відомості

Адамантан – це хімічна сполука, насичений трициклічний містковий вуглеводень з формулою C 10 H 16 .Молекула адамантану складається з трьохциклогексанових фрагментів, що знаходяться в конформації "крісло". Просторове розташування атомів вуглецю в молекулі адамантану повторює розташування атомів в кристалічній решітці алмазу. Свою назву адамантан отримав від ἀδάμας ("непереможний" - грецька назва алмазу).

2. Номенклатура

Відповідно до правил систематичної номенклатури, адамантан слід називати трициклодекан. Однак ІЮПАК рекомендує використовувати назву "адамантан" як кращу. Молекула адамантану має високу симетрію. Внаслідок цього 16 атомівводню і 10 атоміввуглецю, що утворюють її, можуть бути віднесені всього до двох типів.

Положення типу 1 називаються вузловими, а положення типу 2 - містковими. У молекулі адамантану налічується чотири вузлові та шість місткових положень.

Зазвичай використовують такі зображення структурної формули молекули адамантану:

Таким чином, вузлові атоми вуглецю – 1,3,5,7, а місткові – 2,4,6,8,9,10.

У дизаміщених похідних адамантану з одним містковим заступником просторова орієнтація місткового заступника може бути аксіальною (а) або екваторіальною (е) в залежності від розташування заступника по відношенню до площини загального для обох заступників циклогексанового кільця або її можна позначити як цис- і транс-:

1. У разі відсутності вузлових заступників нумерацію атомів вуглецю проводять з урахуванням переваги заступника таким чином, щоб кращий містковий заступник мав менший номер, а сума номерів вуглецевих атомів була мінімальною. При позначенні алкіладамантанів менший номер отримує більш простий заступник.

2. За наявності одного вузлового заступника йому надається номер 1, нумерація інших атомів вуглецю ядра при цьому провадиться з дотриманням положень пункту 1.

3. За наявності кількох вузлових алкільних заступників номер 1 отримує вузловий заступник, кращий згідно з правилами ІЮПАК.

4. Атоми вуглецю, що отримали, згідно з наведеними вище правилами, номери 1-9, становлять раціональний фрагмент біциклононануданого похідного адамантану, при цьому положення місткових заступників вуглецевих атомів 2,4,6 і 8 визначаються як екзо- або ендо- в залежності від того, чи направлений заступник відповідно вгору або вниз по відношенню до площини раціонального фрагмента біциклононану, атома 10 – як цис- або транс- по відношенню до атома 1, а у 9 – як син- або анти- залежно від того, чи направлений він вправо або вліво щодо заступника 1.

3. Отримання

3.1 З природних джерел

В даний час єдиним природним продуктом, що містить адамантан та його гомологи, є нафта. Зміст цього вуглеводню у нафті становить лише 0,0001-0,03 % (залежно від родовища), унаслідок чого такий спосіб отримання адамантану є економічно невигідним. Крім самого адамантана, у нафті присутні його численні похідні. Таких сполук відомо понад тридцять. Методи ідентифікації адамантану в нафтах та його виділення ґрунтуються на його незвичайних для вуглеводнів даної молекулярної маси властивостях: висока температура плавлення, леткість, мала розчинність, а також здатність утворювати стійкі адукти з тіокарбамідом.

Виділення адамантану з нафти, що не має бензинових фракцій, здійснюється шляхом одноразової обробки тіокарбамідом дистилатів, відігнаних з нафти з водяною парою. При охолодженні отриманого тіокарбамідного екстракту до -50°С адамантан викристалізовується і легко відокремлюється фільтруванням. Та одержують близько 75% адамантану, що є присутнім у нафті.

Якщо в нафті є легкі фракції і невеликий вміст адамантану, то обробку дистилату тіокарбамідом повторюють, використовуючи невелику його кількість, і отримують високоселективні екстракти. Подальше кількісне виділення адамантану може бути здійснене методами препаративної ГЖХ. Для виділення адамантану з нафти може бути використаний метод азеотропної перегонки циклопарафінового концентрату з три(лерфторбутил)аміном.

Виділення адамантану з парафінових нафт вимагає більш ефективних методів його концентрування, таких, як термодифузія і препаративна ГЖХ. Як показали дослідження, найкращі результати при виділенні адамантану дає метод, що поєднує перегонку дистилату (з перегрітою водяною парою) з подальшим виділенням шляхом препаративної ГРХ.

3.2 Синтетичні методи

Перший успішний синтез адамантану з ефіру Меєрвейна було здійснено. Прелогом1941 року. Синтез включав кілька стадій, а вихід адамантану не перевищував одного відсотка.

Цей метод вже не використовується для синтезу адамантану у зв'язку з високою трудомісткістю та низьким виходом кінцевого продукту. Однак він має деяку цінність у плані отримання різних похідних адамантану, зокрема 1,3-адамантандикарбонової кислоти.

Для отримання цього вуглеводню у лабораторних умовах нині використовують метод Шлейера. Димерциклопентадієну (який є цілком доступною сполукою) піддається каталітичному гідрування, після чого ізомеризується в адамантан у присутності каталізатора - кислоти Льюїса. Методика, описана в Organic Syntheses, передбачає використання оксиду платини в якості каталізатора гідрування, а також хлориду алюмінію в якості каталізатора ізомеризації. При цьому вихід становить 13-15%.

Адамантан є цілком доступною хімічною сполукою. Вартість одного грама у різних фірм-виробників не перевищує одного долара США.

4. Фізичні властивості

4.1 Індивідуальна речовина

Хімічно чистий адамантан є безбарвною кристалічною речовиною, що має характерний камфорний запах. Він практично нерозчинний у воді, але легко розчиняється в неполярних органічних розчинниках. Адамантан має незвичайно високу для вуглеводнів температуру плавлення (268 ° C), проте при цьому повільно субмімує вже при кімнатній температурі. Крім того, він може переганятися з водяною парою.

4.2 Структурні характеристики

Молекула адамантана включає в себе три конденсовані циклогексанові кільця, що знаходяться в конформації "крісло". Параметри молекули адамантану було визначено методом дифракції електронів ірентгенівських променів. Було встановлено, що довжина кожного зв'язку "вуглець - вуглець" становить 1,54 Å, а кожного зв'язку "вуглець - водень" - 1,112 Å.

Молекула адамантану має високу симетрію (точкова група T d). Кристалічний адамантан існує у вигляді гранецентрованих кубічних ґрат (дуже рідкісна для органічних сполук просторова група

, a = 9,426 ± 0,008 Å, чотири молекули на комірку). При охолодженні цієї форми до температури нижче -65 °C спостерігається фазовий перехід з утворенням об'ємно-центрованої тетрагональної решітки (a = 6,641 Å, c = 8,875 Å).

4.3 Спектральні властивості

У спектрі ЯМРадамантана присутні два слабо дозволені сигнали, які відповідають протонам, що знаходяться біля місткових і вузлових атомів вуглецю. У спектрі 1 H-ЯМР, записаному в CDCl 3 сигнали протонів, розташованих біля вузлових атомів вуглецю, спостерігаються при 1,873 м. д., а сигнали протонів при місткових атомах вуглецю - при 1,756 м. д. У спектрі 13 С-ЯМР сигнали вузлових та місткових атомів вуглецю проявляються при 28,46 та 37,85 м. д. відповідно.

Мас-спектриадамантана та його похідних досить характерні. Положення основного піку в мас-спектрі адамантану обумовлено наявністю в продуктах іонізації іона

із співвідношенням m/z = 136. У результаті фрагментації молекулярного іона виявляються піки зі значеннями m/z рівними 93, 80, 79, 67, 41, 39.

Оптична активність

Молекули адамантану, що містять чотири різних заступники при вузлових атомах вуглецю, є хіральними і оптично активними. При цьому центр хіральності, як і в оптично активних біфенілів, не припадає на який-небудь конкретний атом.

Зміст статті

Адамантан– трициклічний містковий вуглеводень складу З 10 H 16 , молекула якого складається з трьох циклогексанових кілець; просторове розташування атомів вуглецю в молекулі адамантану те саме, що і в кристалічній решітці алмазу. Згідно з систематичною номенклатурою, адамантан слід називати – трицикло деканом.

Зазвичай адамантан зображують одним із наступних способів:

В органічній хімії існує небагато речовин, які викликали величезний інтерес хіміків усього світу. Серед подібних сполук – структури бензолу, ферроцену, карборану, фулеренів та адамантану, є й інші молекулярні структури, що викликали та викликають інтерес хіміків-органіків. Ймовірно, це багато в чому зумовлено незвичайністю структури самих молекул, особливо високим ступенем їхньої симетрії.

Будова адамантану.

Вуглецевий скелет молекули адамантану подібний до структурної одиниці алмазу.

Саме тому назва «адамантан» походить від грецького «adamas» – алмаз. Експериментально отримані структурні характеристики адамантану:

Подібна структура зберігається практично у всіх похідних адамантану, що зумовлено високою стійкістю адамантанового каркасу. Адамантан – родоначальник гомологічного ряду сімейства вуглеводнів алмазоподібної будови діамантану, тріамантану і т.д.

На основі хімії адамантану виникла та розвинулася одна з областей сучасної органічної хімії – хімія органічних поліедранів.

Адамантан, незважаючи на невелику молекулярну масу, має надзвичайно високу для насичених вуглеводнів температуру плавлення – 269° С. Ця аномально висока температура обумовлена високою симетрією жорсткої алмазоподібної молекули адамантану. Разом з тим відносно слабка міжмолекулярна взаємодія в кристалічній решітці призводить до того, що вуглеводень легко виганяється, частково - вже при кімнатній температурі.

На відміну від самого адамантану, його алкілзаміщені плавляться при набагато нижчих температурах (1-метиладамантан – при 103° С, а 1-етиладамантан – при –58° С) внаслідок порушення симетрії молекули та збільшення коливальної та обертальної рухливості її ланок.

Незважаючи на відсутність в адамантані асиметричного атома вуглецю (атома вуглецю, пов'язаного з чотирма різними замісниками, розташованими у вершинах тетраедра), похідні адамантану, що містять чотири різних заступники у вузлових положеннях, оптично активні. Центр молекули таких похідних адамантану виконує роль гіпотетичного асиметричного атома вуглецю.

У разі оптична активність обумовлена виникненням особливого типу асиметрії – асиметрії молекулярного тетраедра. Величина оптичного обертання таких сполук невелика і рідко перевищує 1°.

Крім оптичної, для заміщених адамантанів характерна структурна ізомерія, залежно від того, до вузлового або до місткового атома вуглецю приєднаний заступник. Наприклад, можливі 1- і 2-пропіладамантани, відповідно:

Для дизаміщених похідних адамантану з одним містковим заступником просторова орієнтація цього заступника може бути аксіальною ( а) або екваторіальної ( е), в залежності від розташування заступника по відношенню до площини загального для обох заступників циклогексанового кільця (на малюнку виділено жирним) або її можна позначити як цис-і транс-. Наприклад, для 1,3-дибромадамантану, можливі два ізомери: 1,3 а -дібромадамантан та 1,3 е -Дібромадамантан, відповідно:

Одержання адамантану та його алкілпровідних

Єдиним природним продуктом, що містить адамантан та його гомологи, є нафта. Вперше адамантан був отриманий при дослідженні нафти Годонінського родовища (колишня Чехословаччина) у 1933 р. С. Ландою та В. Махачеком. Однак внаслідок низького вмісту адамантану в нафті (воно зазвичай не перевищує 0,001% мас.), отримання його з цієї сировини недоцільно. Кількість адамантану у різних видах нафти залежить від її хімічної природи нафти. Найбільш високий вміст адамантану в нафті нафтенового типу. Навпаки, парафініста нафта містить адамантан у значно менших кількостях. У нафті є і алкільні похідні адамантану, зокрема, 1-метил, 2-метиладамантан і 1-етиладамантан.

Оскільки виділення адамантану з нафти ускладнено його низьким вмістом, розробили методи хімічного синтезу цієї речовини.

Вперше адамантан синтетичним шляхом вдалося отримати у 1941 році швейцарцю Прелогу за наступною схемою:

Проте загальний вихід адамантану становив лише 1,5 %. Були запропоновані покращені варіанти вищенаведеного синтезу, але складність синтезу, а також практична неможливість синтезу заміщених адамантанів обмежує препаративну цінність цього методу.

Промислово придатний метод синтезу адамантану з легко доступної сировини був запропонований і здійснений Шлейєром у 1957.

Метод практично цікавий, оскільки циклопентадієн – цілком доступна речовина (його отримують при крекінгу нафтових фракцій як побічний продукт) і легко димеризується. Залежно від застосовуваного каталізатора виходи адамантану змінюються широкому інтервалі. Як каталізатори можуть застосовуватися різні сильні кислоти Льюїса, такі як AlCl 3 , SbF 5 . Виходи коливаються від 15 до 40%.

Цей метод придатний і для синтетичного отримання різних алкіл заміщених адамантанів:

Характерно, що наявність алкільних груп значно збільшує вихід кінцевих продуктів ізомеризації.

Високий вихід алкіладамантанів отримують при ізомеризації (над галогенідами алюмінію або комплексами на їх основі) трициклічних пергідроароматичних вуглеводнів складу 12-14: пергідроаценафтена, пергідрофлуорену, пергідроантрацену та інших вуглеводнів.

Вихід у останній реакції становить 96%.

Доступність вихідних сполук (відповідні ароматичні вуглеводні у значних кількостях легко виділяються із рідких продуктів коксування кам'яного вугілля), високий вихід кінцевих продуктів ізомеризації роблять цей метод промислово привабливим.

В описаних методах рідкофазної каталітичної ізомеризації застосовуються каталізатори (AlCl 3 , SbF 5), які мають низку істотних недоліків: підвищена корозійна активність, нестабільність, неможливість регенерації, утворення в процесі реакції значних кількостей смоли. Це спричинило дослідження ізомерних перетворень поліциклоалканів з використанням стабільних гетерогенних каталізаторів кислотного типу, одержуваних на основі оксидів металів. Були запропоновані каталізатори на базі оксиду алюмінію, які дозволяють отримувати алкіладамантан з виходами до 70%.

Каталітичні методи ізомеризації поліциклоалканів – ефективні методи отримання вуглеводнів ряду адамантану, багато з них мають препаративне значення, а процес отримання адамантану ізомеризацією гідрованого димеру циклопентадієну реалізується у промисловому масштабі.

Однак у міру підвищення молекулярної маси та збільшення числа циклів у вихідному вуглеводні швидкість перегрупування в адамантаноїдні вуглеводні уповільнюється. У ряді випадків методи ізомеризації не дають бажаного результату. Так, з їх допомогою не можна отримати 2-заміщені алкіл-і ариладамантани, крім того, продукти реакції, як правило, складаються із суміші декількох ізомерів, і потрібно їх розділити, тому широкого розвитку набули синтетичні методи отримання вуглеводнів ряду адамантану, засновані на застосуванні функціональних похідних адамантану як вихідні речовини, а також методи циклізації – побудови структури адамантану, виходячи з аліфатичних моно- та біциклічних сполук. Синтези на основі функціональних похідних широко використовуються для отримання індивідуальних алкіл-, циклоалкіл-, та аріладамантанів. Методи циклізації використовують зазвичай при синтезах поліфункціональних похідних адамантану, вуглеводнів адамантаноїдної будови та їх похідних.

Одним із перших успішних синтезів 1-метиладамантану був багатостадійний синтез на основі 1-бромадамантану (зазвичай адамантильний радикал позначається в схемах реакцій як Ad):

Пізніше було знайдено й інші ефективніші шляхи синтезу 1-метиладамантана.

Метод, наведений нижче, можна розглядати як загальний метод синтезу алкіладамантанів, полізаміщених у вузлових положеннях. Він дозволяє шляхом поступового нарощування вуглеводневого ланцюга отримати алкіладамантан з різною довжиною алкільних груп нормальної будови.

Прямий синтез похідних адамантану, заміщених у місткові положення, утруднений через низьку реакційну здатність місткових атомів вуглецю адамантанового ядра. Для синтезу 2-алкілпохідних адамантану використовують взаємодію реактивів Гриньяра або алкіллітієвих похідних з легко доступним адамантаноном. Так, 2-метиладамантан може бути отриманий за схемою:

Що ж до інших методів отримання адамантанових структур, найбільш поширеними є методи синтезу циклізацією похідних біциклононану. Хоча такі методи багатостадійні, вони дозволяють отримувати похідні адамантану із заступниками, які важко синтезувати іншим шляхом:

Функціоналізація вузлових положень адаманатанового ядра.

Відомо, що насичені вуглеводні, у тому числі і адамантан, характеризуються меншою порівняно з ненасиченими та ароматичними вуглеводнями реакційною здатністю. Це зумовлено граничним характером всіх З-З зв'язків, що утворюються sp 3 -гібридизованими атомами вуглецю. Насичені вуглеводні каркасної будови також містять тільки s-зв'язки, проте такі особливості їхньої будови як наявність декількох третинних атомів вуглецю, що чергуються з метиленовими містками, і об'ємної структури клітини збільшують реакційну здатність цих сполук, особливо в реакціях іонного типу. Відносно висока реакційна здатність адамантану у реакціях іонного типу обумовлена його властивістю утворювати досить стабільний карбокатіон. Утворення адамантильного карбокатіону було зафіксовано, зокрема, при дії п'ятифтористої сурми на 1-фторадамантан:

Адамантильний катіон генерується і з 1-хлор-, оксиадамантанов в суперкислотах (SbF 5) або в «магічній кислоті» (SbF 5 HSO 3 F) в середовищі SO 2 і SO 2 ClF.

Найбільш уживані іонні реакції, що протікають у вузлових положеннях адамантанового ядра:

Адамантан і його похідні зазвичай бромуються молекулярним бромом в рідкій фазі, це іонний процес, що каталізується кислотою Льюїса і нечутливий до ініціаторів радикального типу. Застосування каталізаторів Фріделя – Крафтса дозволяє замістити всі чотири атоми водню у вузлових положеннях адамантанового ядра на бром:

В умовах іонного галогенування процес йде селективно вузловими атомами вуглецю адамантанового ядра.

На відміну від іонного галогенування, вільнорадикальне галогенування самого адамантану та його похідних призводить до суміші продуктів, що складаються з 1- та 2-заміщених похідних.

Для отримання фторпохідних адамантану використовують 1-адамантанол:

Галогензаміщені адамантани широко використовуються для синтезу інших функціонально заміщених адамантанів. Реакційна здатність галогенпохідних адамантану більша, ніж у інших насичених вуглеводнів. Окислення адамантану сірчаною кислотою є важливим препаративним методом, оскільки дозволяє отримувати адамантанон з високим виходом:

У той же час взаємодія адамантану з концентрованою сірчаною кислотою в середовищі трифтороцтового ангідриду дозволяє отримати суміш 1- та 2-адамантанолів, з переважним вмістом першого з них:

Для синтезу карбонових кислот адамантанового ряду найчастіше використовують реакцію карбоксилювання. Кох і Хааф вперше в 1960 році здійснили таким шляхом прямий синтез 1-адамантанкарбонової кислоти. Реакцію проводять у середовищі концентрованої сірчаної кислоти або олеуму, що забезпечує утворення адамантилкатіонів.

Незважаючи на незвичайність структури адамантану, реакції в які він набирає, досить традиційні для органічної хімії. Особливість адамантану проявляється за рахунок або стеричних ефектів, пов'язаних з великим розміром адамантильного радикала, або з можливістю утворення відносно стійкого адамантильного катіону.

Застосування.

Перспективність застосування похідних адамантану визначається набором специфічних властивостей: відносно великий розмір адамантильного радикала (його діаметр становить 5Å), висока ліпофільність (розчинність у неполярних розчинниках), конформаційна жорсткість. Останні дві властивості є особливо важливими при створенні нових лікарських препаратів. Введення адамантильного радикала підвищує, загалом, термічну стабільність речовини та її стійкість до окислення та радіаційного опромінення, що важливо, зокрема, при отриманні полімерів зі специфічними властивостями.

Все це стимулювало широкомасштабний пошук нових лікарських препаратів, полімерних матеріалів, присадок до палив та олій, вибухових речовин, рідких ракетних палив, нерухомих фаз для газорідинної хроматографії на основі похідних адамантану.

Зараз сам адамантан не використовується, але низка його похідних знаходить широке застосування.

Найбільш похідні адамантану застосовують у фармацевтичній практиці.

Так, препарати ремантадин (гідрохлорид 1-(1-адамантил)етиламіну), і адапромін (a-пропіл-1-адамантил-етиламіну гідрохлорид) використовуються як ліки при ефективній профілактиці вірусних інфекцій, а амантадин (гідрохлорид 1-аміноадамтану) і глюкуронід 1-аміноадамантану) ефективні при паркінсонізмі, що породжується різними причинами, зокрема, при нейролептичному та посттравматичному синдромі.

Полімерні аналоги адамантану запатентовані як противірусні сполуки, у тому числі щодо ВІЛ , полімерні аналоги адамантану.

Заміщені аміди адамантанкарбонової кислоти можуть бути снодійними засобами. Введення адамантильного залишку в 2-оксинафтохінон призводить до одержання антималярійних препаратів. Адамантіламіноспирти та їх солі мають виражену психостимулюючу дію і при цьому мало токсичні. Деякі N-(адамант-2-іл)аніліни проявляють нейротропну активність, а біологічна активність N-(адамант-2-іл)гексаметиленіміну проявляється по відношенню до паркінсонічного синдрому.

Алкілпохідні адамантану, зокрема 1,3-диметиладамантан, використовуються як робочі рідини в деяких гідравлічних установках. Доцільність такого їх використання пояснюється високою термічною стабільністю діалкілпохідних, їх низькою токсичністю та великою різницею між критичною температурою та температурою кипіння.

У хімії високомолекулярних сполук запровадження адамантильного заступника дозволило у багатьох випадках покращити експлуатаційні характеристики полімерних матеріалів. Зазвичай, полімери, що містять у своєму складі адамантильний фрагмент, термостійкі та їх температура розм'якшення досить висока. Вони досить стійкі і до гідролізу, окиснення, фотолізу. За цими властивостями адамантансодержащие полімерні матеріали перевершують багато відомих промислових полімерів і можуть знайти застосування в різних галузях техніки як конструкційні, електроізоляційні та інші матеріали.

Володимир Корольков

трициклічний містковий вуглеводень складу З 10 H 16 , молекула якого складається з трьох циклогексанових кілець; просторове розташування атомів вуглецю в молекулі адамантану те саме, що і в кристалічній решітці алмазу. Відповідно до систематичної номенклатури, адамантан слід називати «трицикло деканом».

Зазвичай адамантан зображують одним із наступних способів:

В органічній хімії існує небагато речовин, які викликали величезний інтерес хіміків усього світу. Серед подібних сполук - структури бензолу, ферроцену, карборану, фулеренів і адамантану, є й інші молекулярні структури, що викликали і викликають інтерес хіміків-органіків. Ймовірно, це багато в чому зумовлено незвичайністю структури самих молекул, особливо високим ступенем їхньої симетрії.

Будова адамантану. Вуглецевий скелет молекули адамантану подібний до структурної одиниці алмазу.

Саме тому назва «адамантан» походить від грецької.

Adamas » Алмаз. Експериментально отримані структурні характеристики адамантану:

Подібна структура зберігається практично у всіх похідних адамантану, що зумовлено високою стійкістю адамантанового каркасу. Адамантан - родоначальник гомологічного ряду сімейства вуглеводнів алмазоподібної будови діамантану, тріамантану і т.д.:

На основі хімії адамантану виникла і розвинулася одна з областей сучасної органічної хімії – хімія органічних поліедранів.

Адамантан, незважаючи на невелику молекулярну масу, має незвичайно високу для насичених вуглеводнів температуру плавлення 269° С. Ця аномально висока температура обумовлена високою симетрією жорсткої алмазоподібної молекули адамантану. Разом з тим, відносно слабка міжмолекулярна взаємодія в кристалічній решітці призводить до того, що вуглеводень легко виганяється, частково вже при кімнатній температурі.

На відміну від самого адамантану, його алкілзаміщені плавляться при набагато більш низьких температурах (1-метиладамантан при 103 ° С, а 1-етиладамантан при 58 ° С) внаслідок порушення симетрії молекули і збільшення коливальної і обертальної рухливості її ланок.

Наприклад:

В даному випадку оптична активність обумовлена виникненням особливого типу асиметрії асиметрії молекулярного тетраедра. Величина оптичного обертання таких сполук невелика і рідко перевищує 1°.

Одержання адамантану та його алкілпровідних Єдиним природним продуктом, що містить адамантан та його гомологи, є нафта. Вперше адамантан був отриманий при дослідженні нафти Годонінського родовища (колишня Чехословаччина) у 1933 р. С. Ландою та В. Махачеком. Однак внаслідок низького вмісту адамантану в нафті (воно зазвичай не перевищує 0,001% мас.), отримання його з цієї сировини недоцільно. Кількість адамантану у різних видах нафти залежить від її хімічної природи нафти. Найбільш високий вміст адамантану в нафті нафтенового типу. Навпаки, парафініста нафта містить адамантан у значно менших кількостях. У нафті є і алкільні похідні адамантану, зокрема, 1-метил, 2-метиладамантан і 1-етиладамантан.

Вперше адамантан синтетичним шляхом вдалося отримати у 1941 році швейцарцю Прелогу за наступною схемою:

Промислово придатний метод синтезу адамантану з легко доступної сировини був запропонований і здійснений Шлейєром в 1957 році.

Метод практично цікавий, оскільки циклопентадієн цілком доступна речовина, (його отримують при крекінгу нафтових фракцій як побічний продукт) і легко димеризується. Залежно від застосовуваного каталізатора виходи адамантану змінюються широкому інтервалі. Як каталізатори можуть застосовуватися різні сильні кислоти Льюїса, такі як

AlCl 3 , SbF 5 . Виходи коливаються від 15 до 40%.

Цей метод придатний і для синтетичного отримання різних алкіл заміщених адамантанів:

Характерно, що наявність алкільних груп значно збільшує вихід кінцевих продуктів ізомеризації.

Високий вихід алкіладамантанів отримують при ізомеризації (над галогенідами алюмінію або комплексами на їх основі) трициклічних пергідроароматичних вуглеводнів складу З 12 З 14: пергідроаценафтена, пергідрофлуорену, пергідроантрацену та інших вуглеводнів.

Вихід у останній реакції становить 96%.

В описаних методах рідкофазної каталітичної ізомеризації застосовуються каталізатори (

AlCl 3 , SbF 5), які мають низку істотних недоліків: підвищена корозійна активність, нестабільність, неможливість регенерації, освіта в процесі реакції значних кількостей смоли. Це спричинило дослідження ізомерних перетворень поліциклоалканів з використанням стабільних гетерогенних каталізаторів кислотного типу, одержуваних на основі оксидів металів. Були запропоновані каталізатори на базі оксиду алюмінію, які дозволяють отримувати алкіладамантан з виходами до 70%.

Каталітичні методи ізомеризації поліциклоалканів - ефективні методи отримання вуглеводнів ряду адамантану, багато з них мають препаративне значення, а процес отримання адамантану ізомеризацією гідрованого димеру циклопентадієну реалізується в промисловому масштабі.

Однак у міру підвищення молекулярної маси та збільшення числа циклів у вихідному вуглеводні швидкість перегрупування в адамантаноїдні вуглеводні уповільнюється. У ряді випадків методи ізомеризації не дають бажаного результату. Так, з їх допомогою не можна отримати 2-заміщені алкіл-і ариладамантани, крім того, продукти реакції, як правило, складаються із суміші декількох ізомерів, і потрібно їх розділити, тому широкого розвитку набули синтетичні методи отримання вуглеводнів ряду адамантану, засновані на застосуванні функціональних похідних адамантану як вихідні речовини, а також методи циклізації побудови структури адамантану, виходячи з аліфатичних моно- та біциклічних сполук. Синтези на основі функціональних похідних широко використовуються для отримання індивідуальних алкіл-, циклоалкіл-, та аріладамантанів. Методи циклізації використовують зазвичай при синтезах поліфункціональних похідних адамантану, вуглеводнів адамантаноїдної будови та їх похідних.

Одним з перших успішних синтезів 1-метиладамантану був багатостадійний синтез на основі 1-бромадамантану (зазвичай адамантильний радикал позначається в схемах реакцій як

Ad):

Пізніше було знайдено й інші ефективніші шляхи синтезу 1-метиладамантана.

Функціоналізація вузлових положень адаманатанового ядра. Відомо, що насичені вуглеводні, у тому числі і адамантан, характеризуються меншою порівняно з ненасиченими та ароматичними вуглеводнями реакційною здатністю. Це зумовлено граничним характером всіх З-З зв'язків, що утворюються sp 3 -гібридизованими атомами вуглецю. Насичені вуглеводні каркасної будови також містять лише s -зв'язки, проте такі особливості їхньої будови як наявність декількох третинних атомів вуглецю, що чергуються з метиленовими містками, і об'ємної структури клітини збільшують реакційну здатність цих сполук, особливо в реакціях іонного типу. Відносно висока реакційна здатність адамантану у реакціях іонного типу обумовлена його властивістю утворювати досить стабільний карбокатіон. Утворення адамантильного карбокатіону було зафіксовано, зокрема, при дії п'ятифтористої сурми на 1-фторадамантан:

Найбільш уживані іонні реакції, що протікають у вузлових положеннях адамантанового ядра:

Крафтса дозволяє замістити всі чотири атоми водню у вузлових положеннях адамантанового ядра на бром:

В умовах іонного галогенування процес йде селективно вузловими атомами вуглецю адамантанового ядра.

Для отримання фторпохідних адамантану використовують 1-адамантанол:

Зручніше отримувати 1-аміноадамантан можна отримувати за одностадійною реакцією Риттера, що полягає у взаємодії самого адамантану або 1-бромадамантану з нітрилом (зазвичай ацетонітрил) у присутності трет-бутилового спирту під дією брому в сірчаній кислоті:

Подальший гідроліз аміду, що утворився, призводить до 1-аміноадамантану.

Серед реакцій функціоналізації адамантану є цікавий спосіб активації С-H зв'язку в адамантановому ядрі, запропонований Олою за допомогою хлористого алюмінію в хлористому метилені в присутності трилористого фосфору. В результаті реакції утворюються дихлорфосфорильовані похідні з виходами 40?60%.

Застосування. Перспективність застосування похідних адамантану обумовлюється набором специфічних властивостей: відносно великий розмір адамантильного радикала (діаметр становить 5Å), висока ліпофільність (розчинність у неполярних розчинниках), конформаційна жорсткість. Останні дві властивості є особливо важливими при створенні нових лікарських препаратів. Введення адамантильного радикала підвищує, загалом, термічну стабільність речовини та її стійкість до окислення та радіаційного опромінення, що важливо, зокрема, при отриманні полімерів зі специфічними властивостями.

Зараз сам адамантан не використовується, але низка його похідних знаходить широке застосування.

Найбільш похідні адамантану застосовують у фармацевтичній практиці.

Так, препарати ремантадин (гідрохлорид 1-(1-адамантил)етиламіну), і адапромін (

a -пропіл-1-адамантил-етиламіну гідрохлорид) використовуються як ліки при ефективній профілактиці вірусних інфекцій, а амантадин (гідрохлорид 1-аміноадамантану) і глудантан (глюкуронід 1-аміноадамантану) ефективні при паркінсонізмі, що породжується різними причинами. синдром.

N -(адамант-2-іл)аніліни проявляють нейротропну активність, а біологічна активність N -(адамант-2-іл)гексаметиленіміну проявляється по відношенню до паркінсонічного синдрому.

Володимир Корольков

ЛІТЕРАТУРА Багрій Є.І. Адамантани: Отримання, властивості, застосування. М., Наука, 1989
Морозов І.С., Петров В.І., Сергєєва С.А. Фармакологія адамантанів. Волгоград: Волгоградська мед. академія, 2001