Uneteadus: miks anti Nobeli meditsiiniauhind. Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhind

Elu Maal järgib rütmi, mis määrab planeedi pöörlemise enda ja ümber Päikese. Enamikul elusorganismidel on sisemised "kellad" - mehhanismid, mis võimaldavad neil selle rütmi järgi elada. Hall, Rosbash ja Young vaatasid puuri ja nägid, kuidas bioloogiline kell töötas.

Drosophila kärbsed toimisid mudelorganismidena. Geneetikutel on õnnestunud tuvastada geen, mis kontrollib putukate elurütmi. Selgus, et see kodeerib valku, mis öösel rakkudesse koguneb ja päeva jooksul aeglaselt ära kasutatakse. Hiljem avastati veel mitmeid valke, mis osalevad ööpäevarütmide reguleerimises. Bioloogidele on nüüdseks selge, et igapäevast rutiini reguleeriv mehhanism on kõigil elusorganismidel taimedest inimeseni ühesugune. See mehhanism kontrollib aktiivsust, hormoonide taset, kehatemperatuuri ja ainevahetust, mis varieeruvad olenevalt kellaajast. Pärast Halli, Rosbashi ja Youngi avastusi on ilmnenud palju andmeid selle kohta, kui äkilised või pidevad kõrvalekalded elustiilist „bioloogilise kella” seatud omadest võivad olla tervisele ohtlikud.

Esimesed tõendid selle kohta, et elusolenditel on "ajataju", ilmusid 18. sajandil: siis näitas prantsuse loodusteadlane Jean Jacques d'Hortu de Mairan, et mimoos jätkab oma õite avamist hommikul ja sulgub õhtul, isegi viibides ööpäevaringne pimedus.Edaspidised uuringud näitasid, et kellaaega ei tunne mitte ainult taimed, vaid ka loomad, sh inimene.Füsioloogiliste näitajate ja käitumise perioodilist muutumist päeva jooksul nimetati ööpäevarütmideks – ladina keelest. umbes- ring ja sureb- päev.

Eelmise sajandi 70ndatel leidsid Seymour Benzer ja tema õpilane Ronald Konopka Drosophilas ööpäevaseid rütme kontrolliva geeni ja määrasid selle perioodi. 1984. aastal eraldasid geeni Jeffrey Hall ja Michael Rosbash, kes töötasid Bostonis Brandelisi ülikoolis ning Michael Young New Yorgi Rockefelleri ülikoolis. periood, ja siis mõtlesid Hall ja Rosbash välja, mida sellesse kodeeritud valk PER teeb – ja see koguneb rakku öösel ja kulub terve päeva, nii et saate kellaaega hinnata selle kontsentratsiooni järgi.

See süsteem, nagu on soovitanud Hall ja Rosbash, reguleerib ennast ise: PER-valk blokeerib perioodi geeni aktiivsust, mistõttu valgusüntees peatub niipea, kui seda on liiga palju, ja jätkub valgu tarbimisel. Jäi vaid vastata küsimusele, kuidas valk rakutuuma satub – ainult seal saab ta ju geeni tegevust mõjutada.

1994. aastal avastas Young teise ööpäevarütmide jaoks olulise geeni, ajatu, mis kodeerib TIM-valku, mis aitab PER-valgul läbida tuumamembraani ja blokeerida perioodigeeni. Teine geen topeltaeg, osutus vastutavaks DBT valgu eest, mis aeglustab PER-valgu akumuleerumist – nii et selle sünteesitsükkel ja nendevahelised pausid kestavad 24 tundi. Järgnevatel aastatel avastati palju teisi geene ja valke – „bioloogilise kella” peene mehhanismi osi, sealhulgas neid, mis võimaldavad „käsi üles kerida” – valgud, mille aktiivsus sõltub valgustusest.

Tsirkadiaanrütmid reguleerivad meie keha elu erinevaid aspekte, sealhulgas geneetilisel tasandil: mõned geenid on aktiivsemad öösel, mõned päeval. Tänu 2017. aasta laureaatide avastustele on ööpäevarütmide bioloogia kasvanud laiaks teaduslikuks distsipliiniks; Igal aastal kirjutatakse kümneid teadustöid selle kohta, kuidas "bioloogiline kell" töötab erinevatel liikidel, sealhulgas inimestel.

2017. aasta Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhind anti bioloogilise kella – rakusisese mehhanismi – toimimist määravate geenide avastamise eest, mis kontrollib päeva ja öö vahetumisega seotud bioloogiliste protsesside tsüklilisi kõikumisi. Igapäevane elu või omane kõigile elusorganismidele, tsüanobakteritest kõrgemate loomadeni.

Loomulikult põhineb iga sellise ülemaailmse tunnustuse pälvinud teadustulemus oma eelkäijate saavutustel. Bioloogilise kella idee tekkis esmakordselt 17. sajandil, kui prantsuse astronoom Jean Jacques de Meran avastas, et taimelehtede igapäevane liikumise rütm ei kao ka pimedas: see on rangelt “programmeeritud” ja mitte. määrab keskkonna toime.

Sellest hetkest algas bioloogilise kella fenomeni uurimine. Selgus, et peaaegu kõik elusorganismid läbivad tsüklilisi protsesse, mis on igapäevase või peaaegu päevase perioodiga. Ja isegi peamise välise sünkroniseerimise teguri – päeva ja öö muutumise puudumisel jätkavad organismid igapäevast elurütmi, kuigi selle rütmi periood võib olenevalt päeva pikkusest olla pikem või lühem. individuaalsed omadused.

Bioloogilise kella geneetiline alus loodi esmakordselt 1970. aastatel, kui äädikakärbes avastati Per (for period) geen. Selle avastuse autorid Seymour Benzer ja tema õpilane Ronald Konopka California Tehnoloogiainstituudist viisid läbi laiaulatusliku eksperimendi, töötades sadade laboriliinidega, mis saadi keemilise mutageneesi abil. Teadlased märkasid, et sama valgustusperioodi korral muutus mõne kärbese ööpäevase une ja ärkveloleku periood kas tavalisest päevast oluliselt lühemaks (19 tundi) või pikemaks (28 tundi); lisaks avastati täiesti asünkroonse tsükliga “arütmikud”. Püüdes tuvastada geene, mis kontrollivad äädikakärbeste ööpäevast rütmi, on teadlased näidanud, et selle rütmi häired on seotud tundmatu geeni või geenirühma mutatsioonidega.

Nii olid tulevaste Nobeli preemia laureaatide Halli, Rosbashi ja Youngi käsutuses juba une- ja ärkvelolekuperioodi geneetiliselt määratud muutustega kärbseliinid. 1984. aastal eraldasid ja sekveneerisid need teadlased soovitud Per-geeni ning leidsid, et selle kodeeritava valgu tase varieerub iga päev, saavutades haripunkti öösel ja langedes päeval.

See avastus andis uue tõuke uurimistööle, mille eesmärk on mõista, miks ööpäevarütmide mehhanismid töötavad nii, nagu nad töötavad ja miks ööpäevane periood võib erinevatel indiviididel varieeruda, kuid samal ajal osutub see resistentseks. välistegurid, nagu temperatuur (Pittendrich, 1960). Seega näitas sinivetikate (sinivetikate) kallal tehtud töö, et temperatuuri tõusuga 10 ºС võrra muutub nende tsükliliste ainevahetusprotsesside igapäevane periood vaid 10–15%, samas kui keemilise kineetika seaduste kohaselt muutub see muutus. peaks olema peaaegu järjekorras suurem! Sellest asjaolust sai tõeline väljakutse, kuna kõik biokeemilised reaktsioonid peavad alluma keemilise kineetika reeglitele.

Teadlased on nüüd ühel meelel, et tsükliliste protsesside rütm püsib üsna stabiilsena, sest igapäevast tsüklit määrab rohkem kui üks geen. 1994. aastal avastas Young Drosophilas geeni Tim, mis kodeerib valku, mis osaleb PER-valgu tasemete tagasiside reguleerimises. Temperatuuri tõustes suureneb mitte ainult tsirkadiaantsükli tekkes osalevate valkude, vaid ka teiste seda pärssivate valkude tootmine, mistõttu bioloogilise kella talitlus ei häiri.

Tsirkadiaanrütmide põhimehhanisme on nüüdseks piisavalt uuritud, kuigi paljud üksikasjad on jäänud selgitamata. Seega pole selge, kuidas ühes organismis saab korraga eksisteerida mitu “kella”: kuidas realiseeruvad erinevate perioodidega toimuvad protsessid? Näiteks katsetes, kus inimesed elasid siseruumides või koopas, saamata infot päeva ja öö muutumise kohta, tsüklis nende kehatemperatuur, steroidhormoonide eritumine ja muud füsioloogilised parameetrid umbes 25-tunnise perioodiga. une- ja ärkveloleku perioodid võivad varieeruda 15 kuni 60 tunnini (Wever, 1975).

Ööpäevarütmide uurimine on oluline ka keha toimimise mõistmiseks ekstreemsetes tingimustes, näiteks Arktikas, kus polaarse päeva ja öö tingimustes ei toimi ööpäevarütmide loomulikud sünkroniseerimise tegurid. On veenvaid tõendeid selle kohta, et pikaajalisel viibimisel sellistes tingimustes muutuvad inimese mitmete funktsioonide ööpäevased rütmid märkimisväärselt (Moshkin, 1984). Nüüd mõistame, et sellel teguril võib olla märkimisväärne mõju inimeste tervisele ja teadmised ööpäevarütmide molekulaarsetest alustest peaksid aitama tuvastada geenivariante, mis on polaarsetes tingimustes töötamisel kasulikud.

Kuid teadmised biorütmide kohta pole olulised mitte ainult polaaruurijatele. Tsirkadiaanrütmid mõjutavad meie ainevahetust, immuunsüsteemi ja põletikke, vererõhku, kehatemperatuuri, ajutegevust ja palju muud. Mõnede ravimite efektiivsus ja nende kõrvaltoimed sõltuvad kellaajast. Kui sisemise ja välise "kella" vahel on sunnitud lahknevus (näiteks pikamaalennu või öise vahetuse tõttu), võib täheldada mitmesuguseid keha talitlushäireid alates seedetrakti ja kardiovaskulaarsüsteemi häiretest kuni depressioon, samuti suureneb risk haigestuda vähki.haigused.

Kirjandus

PITTENDRIGH C.S. Tsirkadiaanrütmid ja elusüsteemide ööpäevane korraldus.Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960;25:159-84.

Wever, R. (1975). "Inimese ööpäevane mitme ostsillaatori süsteem." Int J Chronobiol. 3 (1): 19–55.

Moshkin M.P. Loodusliku valgusrežiimi mõju polaaruurijate biorütmidele // Inimese füsioloogia. 1984, 10(1): 126-129.

Koostanud Tatjana Morozova

Nobeli komitee kuulutas täna välja 2017. aasta füsioloogia- või meditsiiniauhinna laureaadid. Sel aastal rändab auhind taas Ameerika Ühendriikidesse, auhinda jagavad Michael Young New Yorgi Rockefelleri ülikoolist, Michael Rosbash Brandeisi ülikoolist ja Jeffrey Hall Maine'i ülikoolist. Nobeli komitee otsuse kohaselt pälvisid need teadlased "tsirkadiaanrütme kontrollivate molekulaarsete mehhanismide avastamise eest".

Peab ütlema, et kogu Nobeli preemia 117-aastase ajaloo jooksul on see võib-olla esimene auhind une-ärkveloleku tsükli uurimise või üldse unega seonduva eest. Tuntud somnoloog Nathaniel Kleitman auhinda ei saanud ja selles vallas silmapaistvaima avastuse teinud Eugene Azerinsky, kes avastas REM-une (REM – kiire silmade liikumine, kiire silmade liikumise faas), sai üldiselt vaid doktorikraadi. saavutus. Pole üllatav, et paljudes prognoosides (neist kirjutasime oma artiklis) mainiti kõiki nimesid ja uurimisteemasid, kuid mitte neid, mis pälvisid Nobeli komitee tähelepanu.

Miks auhind anti?

Niisiis, mis on ööpäevarütmid ja mida täpselt avastasid laureaadid, kes Nobeli komitee sekretäri sõnul tervitasid auhinna saamist sõnadega "Kas sa teed nalja?"

Jeffrey Hall, Michael Rosbash, Michael Young

Umbes päeva ladina keelest tõlgituna "päevaringselt". Juhtub nii, et elame planeedil Maa, kus päev annab teed ööle. Ja erinevate päeva- ja öötingimustega kohanemise käigus arendasid organismid välja sisemised bioloogilised kellad - keha biokeemilise ja füsioloogilise aktiivsuse rütmid. Seda, et neil rütmidel on eranditult sisemine olemus, õnnestus näidata alles 1980. aastatel, saates seeni orbiidile. Neurospora crassa. Siis sai selgeks, et ööpäevarütmid ei sõltu välisest valgusest ega muudest geofüüsikalistest signaalidest.

Ööpäevarütmide geneetilise mehhanismi avastasid 1960. ja 1970. aastatel Seymour Benzer ja Ronald Konopka, kes uurisid erinevate ööpäevarütmidega Drosophila mutantseid liine: metsiktüüpi kärbestel oli ööpäevarütmide võnkumiste periood umbes 24 tundi. - 19 tundi, teistel - 29 tundi ja teistel polnud rütmi üldse. Selgus, et rütme reguleerib geen PER - periood. Järgmise sammu, mis aitas mõista, kuidas sellised ööpäevarütmi kõikumised tekivad ja säilivad, astusid praegused laureaadid.

Isereguleeruv kellamehhanism

Geoffrey Hall ja Michael Rosbash tegid ettepaneku, et geen kodeeriks periood PER-valk blokeerib omaenda geeni toimimist ja see tagasisideahel võimaldab valgul takistada oma sünteesi ja tsükliliselt pidevalt reguleerida selle taset rakkudes.

Pildil on sündmuste jada 24 tunni jooksul. Kui geen on aktiivne, toodetakse PER-i mRNA-d. See väljub tuumast tsütoplasmasse, muutudes malliks PER-valgu tootmisel. PER-valk koguneb raku tuuma, kui perioodilise geeni aktiivsus on blokeeritud. See sulgeb tagasisideahela.

Modell oli väga atraktiivne, kuid pildi täielikuks tegemiseks jäid mõned pusletükid puudu. Geeni aktiivsuse blokeerimiseks peab valk sattuma raku tuuma, kus talletatakse geneetilist materjali. Jeffrey Hall ja Michael Rosbash näitasid, et PER-valk koguneb tuuma üleöö, kuid nad ei saanud aru, kuidas see sinna jõudis. 1994. aastal avastas Michael Young teise ööpäevase rütmi geeni, ajatu(inglise keeles: “timeless”). See kodeerib TIM-valku, mis on vajalik meie sisemise kella normaalseks toimimiseks. Oma elegantses eksperimendis näitas Young, et ainult üksteisega sidudes saavad TIM ja PER paarituda, et siseneda raku tuuma, kus nad blokeerivad geeni periood.

Tsirkadiaanrütmide molekulaarsete komponentide lihtsustatud illustratsioon

See tagasisidemehhanism selgitas võnkumiste põhjust, kuid polnud selge, mis nende sagedust kontrollis. Michael Young leidis teise geeni topeltaeg. See sisaldab DBT valku, mis võib PER-valgu akumuleerumist edasi lükata. Nii silutakse võnkumisi nii, et need langeksid kokku igapäevase tsükliga. Need avastused muutsid meie arusaamist inimese bioloogilise kella peamistest mehhanismidest. Järgnevate aastate jooksul leiti teisi valke, mis seda mehhanismi mõjutavad ja selle stabiilset toimimist säilitavad.

Nüüd antakse füsioloogia- või meditsiiniauhind traditsiooniliselt üle Nobeli nädala alguses, oktoobri esimesel esmaspäeval. Esmakordselt pälvis selle 1901. aastal Emil von Behring difteeria seerumravi loomise eest. Kokku on ajaloo jooksul auhinda välja antud 108 korral, üheksal juhul: 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 ja 1942 - auhind jäi välja andmata.

Aastatel 1901–2017 pälvis preemia 214 teadlast, kellest kümmekond olid naised. Seni pole juhtunud, et keegi oleks saanud kahel korral meditsiinipreemia, kuigi oli juhtumeid, kus kandidaadiks esitati mõni olemasolev laureaat (näiteks meie Ivan Pavlov). Kui mitte arvestada 2017. aasta auhinda, oli laureaadi keskmine vanus 58 aastat. Noorim Nobeli preemia laureaat füsioloogia ja meditsiini valdkonnas oli 1923. aasta preemia laureaat Frederick Banting (auhind insuliini avastamise eest, vanus 32 aastat), vanim 1966. aasta laureaat Peyton Rose (auhind onkogeensete viiruste avastamise eest, vanus 87 aastat). ).

Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhind. Selle omanikeks sai rühm USA teadlasi. Michael Young, Jeffrey Hall ja Michael Rosbash said auhinna ööpäevarütmi kontrollivate molekulaarsete mehhanismide avastamise eest.

Alfred Nobeli testamendi järgi antakse auhind sellele, "kes teeb selles valdkonnas olulise avastuse". TASS-DOSSIERi toimetus on koostanud materjali selle auhinna ja selle laureaatide üleandmise korra kohta.

Preemia üleandmine ja kandidaatide ülesseadmine

Auhinna väljaandmise eest vastutab Stockholmis asuv Karolinska Instituudi Nobeli assamblee. Assamblee koosneb 50 instituudi professorist. Selle tööorgan on Nobeli komitee. Sellesse kuulub viis inimest, kes valitakse assamblee poolt oma liikmete hulgast kolmeks aastaks. Assamblee koguneb mitu korda aastas, et arutada komisjoni valitud kandidaate ning oktoobri esimesel esmaspäeval valitakse häälteenamusega laureaat.

Auhinnale on õigus kandideerida erinevate riikide teadlastel, sealhulgas Karolinska Instituudi Nobeli assamblee liikmetel ning Nobeli füsioloogia- ja meditsiini- ning keemiaauhinna omanikel, kes on saanud Nobeli komitee erikutse. Kandidaate saab esitada septembrist kuni järgmise aasta 31. jaanuarini. 2017. aasta auhinnale kandideerib 361 inimest.

Laureaadid

Auhinda on välja antud alates 1901. aastast. Esimene laureaat oli Saksa arst, mikrobioloog ja immunoloog Emil Adolf von Behring, kes töötas välja difteeriavastase immuniseerimismeetodi. 1902. aastal anti auhind Ronald Rossile (Suurbritannia), kes uuris malaariat; aastal 1905 - Robert Koch (Saksamaa), kes uuris tuberkuloosi tekitajaid; 1923 – Frederick Banting (Kanada) ja John MacLeod (Suurbritannia), kes avastasid insuliini; aastal 1924 - elektrokardiograafia rajaja Willem Einthoven (Holland); 2003. aastal töötasid Paul Lauterbur (USA) ja Peter Mansfield (Suurbritannia) välja magnetresonantstomograafia meetodi.

Karolinska Instituudi Nobeli komitee andmetel on kuulsaim auhind endiselt 1945. aasta preemia, mille said penitsilliini avastanud Alexander Fleming, Ernest Chain ja Howard Florey (Suurbritannia). Mõned avastused on aja jooksul oma tähtsuse kaotanud. Nende hulgas on lobotoomia meetod, mida kasutatakse vaimuhaiguste ravis. Portugallane António Egas-Moniz sai auhinna oma arenduse eest 1949. aastal.

2016. aastal pälvis preemia Jaapani bioloog Yoshinori Ohsumi "autofagia mehhanismi avastamise eest" (protsess, mille käigus rakk töötleb selles mittevajalikku sisu).

Nobeli veebilehe andmetel on täna auhinnasaajate nimekirjas 211 inimest, sealhulgas 12 naist. Laureaatide hulgas on kaks meie kaasmaalast: füsioloog Ivan Pavlov (1904; töö eest seedefüsioloogia alal) ning bioloog ja patoloog Ilja Mechnikov (1908; immuunsuse uurimise eest).

Statistika

Aastatel 1901-2016 anti füsioloogia või meditsiini auhinda välja 107 korda (aastatel 1915-1918, 1921, 1925, 1940-1942 ei saanud Karolinska Instituudi Nobeli assamblee laureaati valida). 32-kordne auhind jagati kahe ja 36-kordne kolme laureaadi vahel. Laureaatide keskmine vanus on 58 aastat. Noorim on kanadalane Frederick Banting, kes sai auhinna 1923. aastal 32-aastaselt, vanim on 87-aastane ameeriklane Francis Peyton Rose (1966).