Ανθρώπινο κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας hla. Το ανοσοποιητικό σύστημα
Το λεγόμενο λευκοκύτταρο Ags HLA (προφέρεται ως "eh el hey", από το "Human Leukocyte Antigens") - γλυκοπρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα γονίδια του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας - MHC (προφέρεται ως "m hsi", από το "Major Histocompatibility Complex" ) καθορίζουν τη βιολογική ατομικότητα κάθε ανθρώπου. Αυτές οι γλυκοπρωτεΐνες εκτελούν μια κρίσιμη λειτουργία στο ανοσοποιητικό σύστημα: συμμετέχουν στην παρουσίαση του πεπτιδίου Ags στα Τ λεμφοκύτταρα από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APCs).
ΚΥΡΙΟ ΣΥΜΠΛΕΜΑ ΙΣΤΟΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ
Τα μόρια HLA που κωδικοποιούνται από γονίδια MHC χωρίζονται σε γλυκοπρωτεΐνες MHC κατηγορίας Ι(HLA-A, HLA-B και HLA-C· αυτές οι γλυκοπρωτεΐνες υπάρχουν στην επιφάνεια όλων των σωματικών κυττάρων, με εξαίρεση τα κύτταρα τροφοβλάστης και τα ερυθροκύτταρα των λαχνών) και MHC κατηγορίας II(HLA-DP, HLA-DQ και HLA-DR· εκφράζεται κυρίως στη μεμβράνη των APC - DCs, ενεργοποιημένων μακροφάγων και Β-λεμφοκυττάρων, καθώς και σε Τ-βοηθητικά κύτταρα· μη ανοσοεπαρκή σωματικά κύτταρα υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν εκφράζονται Μόρια MHC-II. Τα μόρια των Τ-λεμφοκυττάρων που αναγνωρίζουν Ag (τουλάχιστον TCRαβ) μπορούν να «βλέπουν» και να δεσμεύουν Ag μόνο σε σύμπλοκο με μόρια MHC-I ή MHC-II, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής επιφάνειας τουσώμα. Έτσι, η φυσική λειτουργία των πρωτεϊνών MHC είναι να παρουσιάζουν το πεπτίδιο Ags στα Τ λεμφοκύτταρα.
Γονίδια συμπλόκου MHC
Το σύμπλεγμα MHC είναι πολύ μεγάλο σε μέγεθος, συμπεριλαμβανομένων περίπου 2000 αλληλικών παραλλαγών γονιδίων. Η θέση των θέσεων του ανθρώπινου συμπλέγματος MHC στο γονιδίωμα φαίνεται σχηματικά στο Σχήμα. 7.1.
Ρύζι. 7.1. Εντοπισμός γονιδίων MHC στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 6.
MHC-I.Τα γονίδια των ομάδων HLA-A, HLA-B και HLA-C κωδικοποιούν μόρια MHC τάξης Ι.
MHC-II.Τα γονίδια των ομάδων HLA-DP, HLA-DQ και HLA-DR κωδικοποιούν μόρια MHC τάξης II.
MHC-III.Ο όρος "MHC-III" υποδηλώνει την περιοχή μεταξύ MHC-I και MHC-II, γονιδίων που κωδικοποιούν ορισμένα συστατικά του συστήματος συμπληρώματος (C4a και C4b, C2, παράγοντας Β), κυτοκίνες (TNF-α και λεμφοτοξίνη), 21-υδροξυλάση χαρτογραφούνται εδώ (ένα ένζυμο που εμπλέκεται στη βιοσύνθεση των στεροειδών ορμονών) κ.λπ.
Μη κλασικά γονίδιαδεν ανήκουν σε καμία από τις κατηγορίες MHC. 6 τέτοια γονίδια έχουν περιγραφεί στην περιοχή όπου βρίσκονται τα γονίδια MHC-I (E, F, G, H, J, X) και 6 στην περιοχή MHC-II (DM, DO, CLIP, TAP, LMP, LNA).
MHC διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες
Μόριο MHC-I(βλ. Εικ. 5.1Α) αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες - α- και β2-μικροσφαιρίνη.
Η α-αλυσίδα αποτελείται από περίπου 325 υπολείμματα ΑΚ, έχει μοριακό βάρος περίπου 45 kDa (kiloDalton) και περιέχει 3 εξωκυτταρικές περιοχές (α1, α2, α3), μια διαμεμβρανική περιοχή και μια κυτταροπλασματική περιοχή 55 υπολειμμάτων ΑΚ. Οι περιοχές α1 και α2 σχηματίζουν μια εσοχή με τη μορφή αυλάκωσης ή «καλαθιού», διαστάσεων 0,25x0,1x0,11 nm για δέσμευση πεπτιδίων Ag μήκους 9-11 ΑΑ, που προορίζονται για αναγνώριση από Τ λεμφοκύτταρα.
Μη ομοιοπολικά συνδεδεμένη με τις εξωκυτταρικές περιοχές α είναι μια ελαφριά πολυπεπτιδική αλυσίδα με μοριακό βάρος 11,5 kDa, που ονομάζεται β2-μικροσφαιρίνη (που κωδικοποιείται από ένα γονίδιο που βρίσκεται έξω από το σύμπλεγμα MHC στο χρωμόσωμα 15).
Μόρια MHC-II(βλ. Εικ. 5.1Β) - ετεροδιμερή δύο διαμεμβρανικών γλυκοπρωτεϊνών: α-αλυσίδα (μοριακό βάρος 34 kDa) και β-αλυσίδα (μοριακό βάρος 29 kDa). Το εξωκυτταρικό τμήμα κάθε αλυσίδας έχει δύο τομείς. Η σχισμή δέσμευσης πεπτιδίου σχηματίζεται από κοινού από τις περιοχές α1 και β1. Σε αντίθεση με μια παρόμοια σχισμή στη σύνθεση των γλυκοπρωτεϊνών MHC-I, η σχισμή MHC-II Άνοιξεκαι στις δύο πλευρές, γεγονός που επιτρέπει τη σύνδεση μακρύτερων πεπτιδίων (15-30 ΑΑ).
Γενετικός πολυμορφισμός
Τα γονίδια του συμπλέγματος MHC (σε αντίθεση με τα γονίδια TCR και ανοσοσφαιρίνης) δεν υφίστανται ανασυνδυασμό. Ο μηχανισμός προσαρμογής τους σε απεριόριστο αριθμό δυνητικών Ags έγκειται στον γενετικό τους πολυμορφισμό (συνεπικράτηση, πολλαπλότητα αλληλόμορφων, φυσική επιλογή).
Συγκυριαρχία.Τα γονίδια MHC είναι συνεπικρατούντα, δηλ. γονίδια στα μητρικά και πατρικά χρωμοσώματα εκφράζονται ταυτόχρονα. Υπάρχουν 3 γονίδια MHC-I (A, B, C) σε καθένα από τα ομόλογα χρωμοσώματα, υπάρχουν επίσης 3 γονίδια MHC-II (DP, DQ, DR). Επομένως, εάν η μητέρα και ο πατέρας δεν μοιράζονται τα ίδια αλληλόμορφα, τότε κάθε άτομο έχει τουλάχιστον 12 διαφορετικά κύρια αλληλόμορφα για κάθε γονίδιο MHC κατηγορίας I και II συνδυαστικά.
Πολλαπλότητα αλληλόμορφων.Πολυμορφισμός κλασικών γονιδίων MHC (τάξεις I και II) σημαίνει την παρουσία σε έναν πληθυσμό πολλών αλληλόμορφων - παραλλαγών του ομώνυμου γονιδίου σε διαφορετικά άτομα. Περισσότερες από εκατό αλληλικές παραλλαγές είναι γνωστές για μεμονωμένους τόπους MHC. Κάθε αλληλική παραλλαγή του μορίου MHC δεσμεύει κατά προτίμηση πεπτίδια σε ορισμένα υπολείμματα ΑΚ «αγκύρωσης».
Εξελικτική επιλογή.Κάθε άτομο είναι δυνητικά ικανό να αναπτύξει μια προστατευτική ανοσοαπόκριση μόνο σε εκείνα τα πεπτίδια που είναι ικανά να δεσμεύσουν τις γλυκοπρωτεΐνες MHC αυτού του ατόμου. Συγκεκριμένες παραλλαγές MHC καθορίζονται στην εξέλιξη με τη φυσική επιλογή και κάθε άτομο αποδεικνύεται ότι είναι προσαρμοσμένο σε τοπικά είδη και στελέχη μολυσματικών μικροοργανισμών, έναντι των οποίων η επιλογή MHC στους προγόνους προοριζόταν για προστασία.
Μη κλασικά γονίδιαΤα MHC δεν φαίνεται να είναι πολυμορφικά ή τόσο πολυμορφικά όσο τα γονίδια MHC κατηγορίας Ι και ΙΙ.
Συμπλέγματα "πεπτίδιο Ag-MHC-I" ή "πεπτίδιο Ag-MHC-II)"
Σχηματισμός συμπλοκών πεπτιδίων Ags με μόρια MHC
διαφορετικές κατηγορίες εμφανίζονται σε διαφορετικά κυτταρικά διαμερίσματα.
MHC-I«εξυπηρετεί» τη ζώνη του κυτοσόλης, η οποία επικοινωνεί μέσω των πυρηνικών πόρων με το περιεχόμενο του πυρήνα. Εδώ συμβαίνει η αναδίπλωση (υιοθέτηση της σωστής διαμόρφωσης) των μορίων της συντιθέμενης πρωτεΐνης. Όταν συμβαίνουν σφάλματα (συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης ιικών πρωτεϊνών), τα πρωτεϊνικά προϊόντα διασπώνται σε σύμπλοκα πολυπρωτεασών (πρωτεασώματα). Τα προκύπτοντα πεπτίδια συνδέονται με μόρια MHC-I. Ως αποτέλεσμα, τα μόρια MHC-I παρουσιάζουν ενδοκυτταρικά σχηματισμένο πεπτίδιο Ags σε Τ λεμφοκύτταρα. Να γιατί CD8+ Τ λεμφοκύτταρα,που αναγνωρίζουν σύμπλοκα Ag με MHC-I, εμπλέκονται κυρίως στην προστασία από ιογενείς καθώς και ενδοκυτταρικές βακτηριακές λοιμώξεις.
MHC-II.Η ζώνη «συντήρησης» του MHC-II συνδέεται με το εξωκυτταρικό περιβάλλον, καθώς και με κυτταρικά οργανίδια (συσκευή Golgi, ενδοπλασματικό δίκτυο, λυσοσώματα, ενδοσώματα και φαγοσώματα). Τα πεπτίδια που σχηματίζονται σε αυτή τη ζώνη είναι εξωκυτταρικής προέλευσης - είναι προϊόντα πρωτεόλυσης πρωτεϊνών που συλλαμβάνονται από το κύτταρο μέσω ενδοκυττάρωσης ή φαγοκυττάρωσης. Τα πρόσφατα συντιθέμενα μόρια των α- και β-αλυσίδων του MHC-II, με τη βοήθεια της αμετάβλητης πολυπεπτιδικής αλυσίδας Ii και της καλνεξίνης, εκτίθενται μέσα σε κυστίδια (ενδοσώματα ή φαγολυσοσώματα) και μόνο εδώ, έχοντας έρθει σε επαφή με το πεπτίδιο Ag, προσλαμβάνουν την απαραίτητη διαμόρφωση για περαιτέρω έκφραση στην κυτταρική μεμβράνη. Έτσι, τα μόρια MHC-II παρουσιάζουν Ag κατά την ανάπτυξη ανοσολογικών αποκρίσεων σε εξωκυτταρικές λοιμώξεις. Τον κύριο ρόλο σε αυτές τις αντιδράσεις παίζει CD4+ Τ λεμφοκύτταρα,αναγνωρίζοντας Ag σε συνδυασμό με MHC-II.
Υπεραντιγόνα
Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, οι μολυσματικοί μικροοργανισμοί έχουν «μάθουν» να συνθέτουν τα λεγόμενα υπεραντιγόνα, τα οποία είναι ικανά να προσκολλώνται στα μόρια MHC-II χωρίς επεξεργασία στο αγροτοβιομηχανικό συγκρότημακαι δεσμεύονται στην περιοχή V της β αλυσίδας TCR. Αυτού του είδους το δέσιμο προκαλεί πολυκλωνική ενεργοποίηση 2-20% των περιφερειακών λεμφοκυττάρων CD4 + Τ, που οδηγεί αφενός σε γενική δηλητηρίαση του οργανισμού, αφετέρου στον ταχύ θάνατο των ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων μέσω απόπτωσης και κατά συνέπεια σε ανοσοανεπάρκεια. Για παράδειγμα, η κλινική εικόνα της τροφικής δηλητηρίασης οφείλεται κυρίως στην επίδραση των σταφυλοκοκκικών εντεροτοξινών στα Τ-λεμφοκύτταρα.
Η ανοσοανεπάρκεια στη λοίμωξη HIV εξηγείται επίσης σε μεγάλο βαθμό από τη λεμφοτοξική δράση των υπεραντιγόνων HIV.
Μόρια που παρουσιάζουν αντιγόνο CD1
Εκτός του MHC υπάρχουν γονίδια που κωδικοποιούν μόρια που παρουσιάζουν Ag (για παράδειγμα, γονίδια συστάδας CD1: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e). Τα προϊόντα αυτών των γονιδίων είναι ετεροδιμερή (αποτελούμενα από α-αλυσίδα και β2-μικροσφαιρίνη), είναι ικανά να δεσμεύουν και να παρουσιάζουν μη πρωτεϊνικά Ags (για παράδειγμα, μυκολικό οξύ και λιποαραβινομαννάνη της μεμβράνης των μυκοβακτηρίων) στα Τ λεμφοκύτταρα. Αυτά τα ετεροδιμερή μόρια εκφράζονται συστατικά σε DCs και Β λεμφοκύτταρα, καθώς και σε θυμοκύτταρα και εντεροκύτταρα. Το Ag σε σύμπλοκο με CD1 αναγνωρίζεται από τα Τγδ λεμφοκύτταρα και το κυτταροτοξικό Ταβ, το TCR του οποίου κωδικοποιείται από το τμήμα Va24. Ο φαινότυπος τους είναι είτε CD4 - /CD8 - είτε CD8 + .
ΚΥΤΤΑΡΑ ΠΟΥ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΟΥΝ ΑΝΤΙΓΟΝΟ
Τα μόρια MHC ελέγχουν την ανοσολογική απόκριση.Έτσι, τα MHC-II Ags εμπλέκονται στην παρουσίαση των Ags στα Τ κύτταρα (Εικ. 7-2, βλέπε επίσης Εικ. 7.3) και στην αλληλεπίδραση των Τ και Β λεμφοκυττάρων. Τα MHC-I και MHC-II Ags συνδέονται με τη διαφοροποίηση της κυτταρικής επιφάνειας
Δείκτες CD (MHC-I με CD8, MHC-II με CD4).
Ρύζι. 7.2. Αναγνώριση αντιγόνου από τον υποδοχέα Τ-λεμφοκυττάρων.Κάθε MHC Ag αποτελείται από διαφορετικές αλυσίδες - α και β. Χρησιμοποιώντας τον υποδοχέα Τ-λεμφοκυττάρων, το Τ-κύτταρο αναγνωρίζει το Ag, αλλά μόνο όταν είναι σε σύμπλοκο με ένα μόριο MHC. Στην περίπτωση του T-helper, το CD4 εμπλέκεται επίσης στη διαδικασία, το οποίο συνδέεται με το ελεύθερο άκρο στο μόριο MHC. Το Ag που αναγνωρίζεται από το Τ κύτταρο έχει δύο θέσεις: η μία αλληλεπιδρά με το μόριο MHC, η άλλη (επίτοπος) συνδέεται με τον υποδοχέα των Τ-λεμφοκυττάρων. Ένας παρόμοιος τύπος αλληλεπίδρασης, αλλά με τη συμμετοχή του CD8, είναι χαρακτηριστικός της διαδικασίας αναγνώρισης του Ag που σχετίζεται με ένα μόριο MHC κατηγορίας Ι από ένα κυτταροτοξικό Τ λεμφοκύτταρο.
Επαγγελματικά κύτταρα που παρουσιάζουν Ag.Τα μόρια MHCII εκφράζονται μόνο σε ορισμένα κύτταρα, τα οποία ονομάζονται επαγγελματικά APC. Υπάρχουν 3 τύποι τέτοιων κυττάρων στον άνθρωπο: δενδριτικά κύτταρα προέλευσης μυελού των οστών(DK), Β-λεμφοκύτταραΚαι μακροφάγα.Στις μεμβράνες τους, εκτός από τα μόρια MHCII και -I, υπάρχουν όλα τα μόρια και οι κυτοκίνες που είναι απαραίτητες για την ενεργοποίηση του Τ-λεμφοκυττάρου σε μια ανοσολογική απόκριση. Ενδοθήλιοεκτελεί επίσης τις λειτουργίες του αγροτικού και βιομηχανικού συγκροτήματος, αλλά για ειδικό σκοπό. Πιθανώς, η έκφραση των συμπλοκών «πεπτιδίου Ag-MHC» στα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι το συγκεκριμένο σήμα που προσελκύει λεμφοκύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος από το κυκλοφορούν αίμα στο σημείο της βλάβης (παρέχει ειδική για το Ag homing).
Χαρακτηριστικά διαφορετικών γεωργικών συμπλεγμάτωνπαρουσιάζεται στον πίνακα. 7.1.
Πίνακας 7.1.Ιδιότητες επαγγελματικών κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο
Δενδριτικά κύτταρα
Από όλα τα κύτταρα που έχουν τον ορισμό του «δενδριτικού» (που σημαίνει μόνο «κύτταρα με διεργασίες»), μόνο τα κύτταρα προέλευσης μυελού των οστών ταξινομούνται ως επαγγελματικά APC. Τέτοια κύτταρα είναι ευρέως κατανεμημένα στο σώμα. Υπάρχουν πολλά από αυτά στους ιστούς του δέρματος (κύτταρα Langerhans στο δέρμα) και στα λεμφοειδή όργανα. Εάν τα Β λεμφοκύτταρα και
Τα μακροφάγα έχουν άλλες (και κύριες για αυτούς) λειτουργίες - παραγωγή ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφοκύτταρα, φαγοκυττάρωση και "πέψη" στα μακροφάγα - τότε τα δενδριτικά κύτταρα δεν έχουν άλλες λειτουργίες εκτός από την παρουσίαση Ag και την παροχή συνδιεγερτικών σημάτων στα λεμφοκύτταρα.
Τύποι κέντρων αναψυχής.Υπάρχουν πιθανώς 2 τύποι δενδριτικών
♦ μυελοειδής(DC 1) προέρχονται από μονοκύτταρα. Μπορούν πιθανώς να θεωρηθούν ως ένας τύπος μακροφάγων εξειδικευμένων στην παρουσίαση Ag σε Τ λεμφοκύτταρα.
♦ λεμφοειδής(DC 2) προέρχονται από ένα κοινό λεμφοειδές προγονικό κύτταρο, από το οποίο αναπτύσσονται επίσης τα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα, ΝΚ.
Δείκτες λεμφοειδών προδρόμων DC: έκφραση IL-3Ra (παραλλαγή Rc για IL-3) και ένας από δύο DC που μοιάζουν με ανοσοσφαιρίνη - ILT3 + ή ILN1 - .
Το DC 2 χαρακτηρίζεται από δείκτες λεμφοκυττάρων (CD2, CD5, CD7, mRNA α-αλυσίδας προ-TCR).
Ενδοκυττάρωση.Τα DC απορροφούν ενεργά και συνεχώς ουσίες από το περιβάλλον. Ελλείψει παθογόνου, τα DC απορροφούν ουσίες από τους δικούς τους ιστούς και παρουσιάζουν αυτό το υλικό στα Τ λεμφοκύτταρα χωρίς ερέθισμα των υποδοχέων.Ως αποτέλεσμα, η φλεγμονή του ανοσοποιητικού σε σχέση με τους δικούς του ιστούς δεν αναπτύσσεται και διατηρείται μια κατάσταση ανοσολογικής ανοχής.
Δραστηριοποίηση.Τα DCs ενεργοποιούνται όταν οποιοδήποτε παθογόνο εισέρχεται στο σώμα· τα DCs αναγνωρίζουν το παθογόνο χρησιμοποιώντας PCR τύπου TOLL.
♦ Το DC 1 (καθώς και τα μακροφάγα) περιέχει RC για μαννόζη, RC για LPS, RC TLR2 και TLR4, που αναγνωρίζουν προϊόντα αρνητικών και θετικών κατά Gram βακτηρίων.
♦ Στα λεμφοειδή DC (DC 2) υπάρχουν RCs TLR7 και TLR9 (αναγνωρίζουν ιικό και βακτηριακό DNA), καθώς και μια ειδική λεκτίνη RC (δεσμεύει, για παράδειγμα, τον ιό της γρίπης).
Ανοσολογική σύναψη.Τα ενεργοποιημένα από παθογόνο DCs μεταναστεύουν από τους ιστούς του περιβλήματος στα περιφερειακά λεμφοειδή όργανα (ιδίως στις παραφλοιώδεις ζώνες των λεμφαδένων), όπου παρουσιάζουν Ag σε Τ λεμφοκύτταρα μαζί με τα μόρια των υποδοχέων B7.1, B7.2 και CD40. Η οικοδόμηση μιας τέτοιας μεσοκυττάριας - ανοσολογικής - σύναψης (Εικ. 7.3) είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την έναρξη της ανάπτυξης μιας ανοσολογικής απόκρισης.
Ρύζι. 7.3. Ανοσολογική σύναψη μεταξύ Τ λεμφοκυττάρου και κυττάρου που παρουσιάζει αντιγόνο.
Το ελάχιστο σύνολο αλληλεπιδράσεων που απαιτούνται για την έναρξη της ανάπτυξης μιας ανοσολογικής απόκρισης: συσχέτιση συσσωματωμένων TCR με σύμπλοκα πεπτιδίου-MHC. συσχέτιση του συνυποδοχέα CD4 (ή CD8) με MHC. συσχέτιση CD40 με CD40L. συσχέτιση B7 με CD28; δεσμοί μορίων προσκόλλησης (ICAM, LFA). αλληλεπιδράσεις των κυτοκινών (IL) με την κυτοκίνη LR (ILR).
Αλληλεπίδραση μεταξύ Τ και Β λεμφοκυττάρων
Κατά τη διάρκεια της πρωτογενούς ανοσοαπόκρισης, τα μόνα αποτελεσματικά APC για τα Τ λεμφοκύτταρα είναι τα DC. Αλλά στην περίπτωση ενεργοποίησης του Τ-λεμφοκυττάρου από Ag, που αντιπροσωπεύεται από DC, τα κοντινά Β-λεμφοκύτταρα θα εμπλέκονται επίσης στην ανοσολογική απόκριση, η οποία επίσης θα «βρεί» κάτι να αναγνωρίσει στο τρέχον μικροπεριβάλλον. Σε αυτή την περίπτωση, είναι δυνατές δύο επιλογές για την αλληλεπίδραση των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων.
Τα Β-λεμφοκύτταρα με την ανοσοσφαιρίνη PCR τους δεσμεύουν το διαλυτό Ag, το απορροφούν με ενδοκύττωση, το επεξεργάζονται εσωτερικά και εκθέτουν θραύσματα Ag στην επιφάνεια ως μέρος συμπλόκων με μόρια MHC-II και MHC-I. Το TCR του Τ λεμφοκυττάρου δεσμεύει Ag στην επιφάνεια του Β λεμφοκυττάρου, ενεργώντας ως APC. Επιπλέον, καθιερώνονται όλες οι απαραίτητες και επαρκείς σχέσεις μεταξύ των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων (Πίνακας 7.2). Αυτή η αλληλεπίδραση εμφανίζεται σε Τ-εξαρτώμενες ζώνες του περιφερικού λεμφικού ιστού στην αρχή της ανάπτυξης της ανοσολογικής απόκρισης.
Ένα Β-λεμφοκύτταρο αναγνωρίζει το Ag του, αλλά όχι πολύ μακριά θα υπάρχει ένα Τ-λεμφοκύτταρο που αναγνωρίζει ένα Ag σε ένα άλλο APC και ενεργοποιείται από αλληλεπίδραση με αυτό το άλλο APC. Σε αυτή την περίπτωση, η αλληλεπίδραση Τ-Β μπορεί να είναι πιο «δροσερή» και να περιορίζεται στην αλληλεπίδραση των κυτοκινών των Τ-λεμφοκυττάρων με το RC για αυτές τις κυτοκίνες στα Β-λεμφοκύτταρα.
cit, και η αλληλεπίδραση των μορίων της μεμβράνης μεταξύ τους μπορεί να συμβεί ή να μην συμβεί σε κάποιο βαθμό (τουλάχιστον στην πρωτογενή ανοσοαπόκριση). Αλλά με δευτερογενή ανοσοαπόκριση Αναγκαίωςυπάρχει μια αλληλεπίδραση μεταξύ του μορίου μεμβράνης του Β-λεμφοκυττάρου CD40 και του μορίου μεμβράνης του Τ-λεμφοκυττάρου CD40L (εκτός από τα Τ-λεμφοκύτταρα, το CD40L έχει μέχρι στιγμής βρεθεί μόνο στα μαστοκύτταρα), αφού χωρίς αυτή την αλληλεπίδραση, ως εμπειρία δείχνει ότι δεν υπάρχει αλλαγή της κατηγορίας των ανοσοσφαιρινών από IgM σε άλλες και η δευτερογενής απόκριση των Β2 λεμφοκυττάρων χαρακτηρίζεται υποχρεωτικόςαλλαγή της κατηγορίας ανοσοσφαιρίνης από IgM σε IgG ή IgE. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις Τ-Β εμφανίζονται ήδη στην επικράτεια των ζωνών Β-κυττάρων - στα ωοθυλάκια των λεμφοειδών οργάνων.
Πίνακας 7.2.Αλληλεπίδραση Τ-Β (υποθέτοντας ότι το Β λεμφοκύτταρο δρα ως κύτταρο που παρουσιάζει αντιγόνο)
παράγοντες που καθορίζουν την ανοσολογική απόκλιση
Τα δενδριτικά κύτταρα ως APC όχι μόνο παρέχουν την ίδια τη δυνατότητα ανάπτυξης μιας λεμφοκυτταρικής ανοσολογικής απόκρισης (ή εμφάνισης ανοσολογικής ανοχής), αλλά επίσης καθορίζουν την κατεύθυνση της ανοσολογικής απόκλισης των Τ-λεμφοκυττάρων και επομένως τον τύπο της ανοσοαπόκρισης.
Η φύση της ενεργοποίησης του APC εξαρτάται από τα βιοχημικά χαρακτηριστικά και τη δόση του παθογόνου, τις βιολογικές του ιδιότητες και τις οδούς εισόδου στο σώμα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ακόλουθη σειρά γεγονότων:
*
Διαφορετικά παθογόνα συνδέονται με διαφορετικά APC με διαφορετικό τρόπο, επεξεργάζονται διαφορετικά σε APC και ενεργοποιούν τα APC διαφορετικά.
** Τα διαφορικά ενεργοποιημένα APC παράγουν διαφορετικές κυτοκίνες σχεδιασμένες να επηρεάζουν τα Τ λεμφοκύτταρα. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις Ag στα APC μπορεί να ποικίλλουν σημαντικά.
*** Έτσι, τόσο το Ag όσο και το σήμα κυτοκίνης από το APC προς το Τ λεμφοκύτταρο καθορίζουν την κατεύθυνση διαφοροποίησης του ανοσοποιητικού Τ λεμφοκυττάρου. **** Τα διαφοροποιημένα ανοσοποιητικά Τ λεμφοκύτταρα προκαλούν διαφορικά διαφορετικούς τύπους ανοσολογικής φλεγμονής στους ιστούς.
Σημειώσεις PRR (Pattern Recognition Resceptors) - RC που αναγνωρίζουν το μοριακό μωσαϊκό («μοτίβο») στην επιφάνεια του παθογόνου. TOLL (από το όνομα του γονιδίου Toll στο Drosophila melanogaster) - Rts.
Ανοσολογική φλεγμονή τύπου Ι
Συνθήκες για την ανάπτυξη ανοσοφλεγμονής τύπου Ι (εξαρτώμενη από Th1, CD8 + CTL).Σε ενδοκυτταρικές λοιμώξεις - ιογενείς και ορισμένες βακτηριακές - οι ιδιότητες του παθογόνου (συμπεριλαμβανομένης της διεισδυτικής του ικανότητας) είναι τέτοιες που στα APC - δενδριτικά κύτταρα
(DC) - δημιουργείται υψηλή συγκέντρωση παθογόνου υλικού. Η δέσμευση του CD40L στη μεμβράνη των Τ-λεμφοκυττάρων με το CD40 στα DCs είναι ένα σήμα για το τελευταίο να παράγει κάποιες ιντερλευκίνες και ιντερφερόνες. Ιντερλευκίνη-12
Μυελοειδή DCπαράγουν IL-12 (γρήγορα, σε μεγάλες ποσότητες, αλλά για μικρό χρονικό διάστημα - έως και μία ημέρα) και TNFa, διεγείροντας τα Τ-λεμφοκύτταρα να παράγουν IFNa.
Λεμφοειδή DCπαράγουν IL-12 σε μικρότερες ποσότητες (100-1000 φορές) σε σύγκριση με τα μυελοειδή DC, αλλά για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (αρκετές ημέρες).
Μακροφάγα.Η IL-12 παράγεται επίσης από μακροφάγα και ουδετερόφιλα στο στάδιο της προάνοσης φλεγμονής.
Τ-λεμφοκύτταρο.Σε ένα Τ-λεμφοκύτταρο, το TCR του οποίου έχει δεσμεύσει το Ag με μεγάλη απελπισία, το Rc για την IL-12, που περιέχει τη β2 υπομονάδα (η έκφραση αυτής της υπομονάδας είναι ειδική για το Th1), εκφράζεται σταθερά.
Ιντερφερόνες
Τα λεμφοειδή DCs αμέσως μετά την αναγνώριση του παθογόνου (ακόμα και πριν εισέλθουν στον λεμφαδένα) αρχίζουν να παράγουν ενεργά IFN τύπου Ι (IFNa και β), η οποία αφενός διεγείρει αυτοκρινώς την ωρίμανση των DCs, αφετέρου επάγει την παραγωγή IFNa και IL-10 από Τ λεμφοκύτταρα (και όχι μόνο IFN, όπως η IL-12 των μυελοειδών κυττάρων).
Η IFNa και η IFNa είναι συμπαράγοντες για τη διαφοροποίηση Th1 που προκαλείται από την IL-12. Η πηγή του, εκτός από το Th1, είναι τα ενεργοποιημένα CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα, δηλ. Τα CD8+ λεμφοκύτταρα συμβάλλουν στη διαφοροποίηση των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων σε Th1.
Η IL-10 αναστέλλει τη διαφοροποίηση και καταστέλλει τη δραστηριότητα Th1 (ίσως όχι άμεσα, αλλά μέσω της καταστολής της δραστηριότητας των μακροφάγων και, κατά συνέπεια, λόγω έλλειψης της IL-12).
Έτσι, μια μεγάλη δόση Ag και επαρκείς ποσότητες IL-12 είναι δύο απαραίτητες και πιθανώς επαρκείς συνθήκες για την επαγωγή της διαφοροποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων σε παραγωγούς IFNu, δηλ. CD4+ Th1.
Ανοσολογική φλεγμονή τύπου II
Συνθήκες για την ανάπτυξη ανοσολογικής φλεγμονής τύπου II (εξαρτώμενη από Th2).
Αυτός ο τύπος ανοσοαπόκρισης στοχεύει στην «αναχαίτιση» διαλυτών συστατικών παθογόνων παραγόντων (τοξίνες, αλλεργιογόνα, φάρμακα χημειοθεραπείας), καθώς και μεγάλων διεισδυτικών παθογόνων - ελμινθών,
τα οποία δεν μπορούν να φαγοκυτταρωθούν από τα μακροφάγα λόγω του μεγέθους τους. Τα διαλυτά παθογόνα σε χαμηλές συγκεντρώσεις μπορούν να συνδεθούν μόνο με διαλυτά αντι-αντιδραστήρια - ΑΤ, επομένως τα Β-λεμφοκύτταρα και τα λεμφοειδή DCs δρουν ως APC. Ταυτόχρονα, τα παθογόνα δεν πολλαπλασιάζονται μέσα στο APC και εκφράζονται στη μεμβράνη σε σύμπλοκα Ar+MHC σε μικρές ποσότητες. Ιντερλευκίνη-4
Τα λεμφοκύτταρα Τ4 που δεν έχουν λάβει ερέθισμα από την IL-12 εκφράζουν το μόριο OX40. Ο συνδέτης για αυτό είναι το OX40L στη μεμβράνη των ενεργοποιημένων DCs και Β-λεμφοκυττάρων.
Η αλληλεπίδραση OX40-OX40L επάγει την παραγωγή IL-4 στο Τ-λεμφοκύτταρο και την έκφραση σε αυτό το κύτταρο του RC για την ειδική χημειοκίνη blr-1, η οποία εξασφαλίζει τη μετανάστευση αυτού του λεμφοκυττάρου στην περιοχή των λεμφοειδών ωοθυλακίων εντός του λεμφαδένα (δηλαδή, στη ζώνη Β-κυττάρων, όπου περαιτέρω αλληλεπιδράσεις Τ-Β εντοπίζονται ανατομικά).
Είναι πιθανό τα λεμφοειδή DC και τα Β-λεμφοκύτταρα να είναι τα ίδια ικανά να παράγουν IL-4.
Η IL-4 (και, πιθανώς, η «κατανόησή» της IL-13) διεγείρει αυτοκρινώς τη διαφοροποίηση των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων σε Th2. Ιντερλευκίνη-5
Όταν είναι φυσιολογικά «σωστό», π.χ. Σε μια δυνητικά προστατευτική ανοσοαπόκριση σε ελμίνθους (επιπροσθέτως των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων που παράγουν IL-4), διαφοροποιείται ένας υποπληθυσμός CD4+ Τ λεμφοκυττάρων που παράγουν IL-5.
Η IL-5 υποστηρίζει την ηωσινοφιλοποίηση και ενεργοποιεί τα ώριμα ηωσινόφιλα. Αυτός είναι ο μόνος γνωστός τελεστικός μηχανισμός που σκοτώνει τους έλμινθους που έχουν διεισδύσει στους ιστούς του εσωτερικού περιβάλλοντος του σώματος.
Ισταμίνη.Το σώμα «διώχνει» τους εντερικούς έλμινθους επίσης με τη συμμετοχή της IgE, η οποία προκαλεί αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων στον εντερικό βλεννογόνο. Η ισταμίνη που απελευθερώνεται στον ιστό προκαλεί στένωση των λείων μυών του εντερικού τοιχώματος, δηλ. ενεργός περισταλτισμός και απελευθέρωση ελμινθών.
Απόπτωση.Το Th2 χαρακτηρίζεται από την έκφραση ενός άλλου μορίου μεμβράνης - CD30. Η αλληλεπίδρασή του με τον συνδέτη CD30L, που εκφράζεται σε Β-λεμφοκύτταρα, ηωσινόφιλα, επιθήλιο της μυελικής ζώνης του θύμου και πρόδρομα κύτταρα μυελοποίησης στον μυελό των οστών, ενεργοποιεί πρώτα τη δραστηριότητα του Τ-λεμφοκυττάρου και στη συνέχεια προκαλεί την απόπτωση του.
Το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας είναι μια ομάδα γονιδίων και τα αντιγόνα της κυτταρικής επιφάνειας που κωδικοποιούν, τα οποία παίζουν κρίσιμο ρόλο στην αναγνώριση ξένων ουσιών και στην ανάπτυξη της ανοσολογικής απόκρισης. HLA - αντιγόνα ανθρώπινων λεμφοκυττάρων MHC. Το HLA ανακαλύφθηκε το 1952 κατά τη μελέτη των αντιγόνων λευκοκυττάρων. Τα αντιγόνα HLA είναι γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων και κωδικοποιούνται από μια ομάδα στενά συνδεδεμένων γονιδίων στο χρωμόσωμα 6. Τα αντιγόνα HLA παίζουν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης σε ξένα αντιγόνα και είναι τα ίδια ισχυρά αντιγόνα.
Τα αντιγόνα HLA χωρίζονται σε αντιγόνα κατηγορίας Ι και αντιγόνα τάξης II. Τα αντιγόνα HLA τάξης Ι απαιτούνται για την αναγνώριση μετασχηματισμένων κυττάρων από κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα.
Η ανακάλυψη του MHC έγινε κατά τη διάρκεια της μελέτης της ενδοειδικής μεταμόσχευσης ιστού. Οι γενετικοί τόποι που είναι υπεύθυνοι για την απόρριψη ξένου ιστού σχηματίζουν μια περιοχή στο χρωμόσωμα που ονομάζεται κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC).
Στη συνέχεια, αρχικά με υποθετικό τρόπο, με βάση την κυτταρική φαινομενολογία, και στη συνέχεια σε μια πειραματικά καλά τεκμηριωμένη μορφή χρησιμοποιώντας μεθόδους μοριακής βιολογίας, διαπιστώθηκε ότι ο υποδοχέας των Τ-κυττάρων δεν αναγνωρίζει το ίδιο το ξένο αντιγόνο, αλλά το σύμπλεγμα του με μόρια που ελέγχονται από τα γονίδια του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας. Σε αυτή την περίπτωση, τόσο το μόριο MHC όσο και το θραύσμα αντιγόνου έρχονται σε επαφή με το TCR.
Το MHC κωδικοποιεί δύο σετ κυτταρικών πρωτεϊνών υψηλής πολυμορφικότητας που ονομάζονται μόρια MHC κατηγορίας Ι και κατηγορίας II. Τα μόρια κατηγορίας Ι είναι ικανά να δεσμεύουν πεπτίδια 8-9 υπολειμμάτων αμινοξέων, τα μόρια κατηγορίας II είναι κάπως μακρύτερα.
Ο υψηλός πολυμορφισμός των μορίων MHC, καθώς και η ικανότητα κάθε κυττάρου που παρουσιάζει αντιγόνο (APC) να εκφράζει πολλά διαφορετικά μόρια MHC, παρέχει την ικανότητα να παρουσιάζει μια μεγάλη ποικιλία αντιγονικών πεπτιδίων στα Τ κύτταρα.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι αν και τα μόρια MHC συνήθως ονομάζονται αντιγόνα, παρουσιάζουν αντιγονικότητα μόνο όταν αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα όχι από το δικό τους, αλλά από έναν γενετικά διαφορετικό οργανισμό, για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια της αλλομεταμόσχευσης οργάνων.
Η παρουσία γονιδίων στο MHC, τα περισσότερα από τα οποία κωδικοποιούν ανοσολογικά σημαντικά πολυπεπτίδια, υποδηλώνει ότι αυτό το σύμπλεγμα εξελίχθηκε και αναπτύχθηκε ειδικά για την εφαρμογή ανοσολογικών μορφών προστασίας.
Υπάρχουν επίσης μόρια MHC κατηγορίας III, αλλά τα μόρια MHC κατηγορίας Ι και μόρια MHC κατηγορίας II είναι τα πιο σημαντικά από ανοσολογική έννοια.
Κάρολος σι . Ξυλουργός (Κάρολος ΣΕ . Ξυλουργός)
Τα αντιγόνα που παρέχουν ενδοειδικές διαφορές μεταξύ ατόμων ορίζονται ως αλλοαντιγόνα και όταν περιλαμβάνονται στη διαδικασία απόρριψης αλλογενών μοσχευμάτων ιστού, αποκτούν το όνομα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας. Η Evolution έχει καθορίσει μια ενιαία περιοχή στενά συνδεδεμένων γονιδίων ιστοσυμβατότητας, τα προϊόντα των οποίων στην κυτταρική επιφάνεια παρέχουν ένα ισχυρό εμπόδιο στην αλλομεταμόσχευση. Οι όροι «μείζονα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας» και «σύμπλεγμα μείζονος γονιδίου ιστοσυμβατότητας» (MHC) αναφέρονται αντίστοιχα στα γονιδιακά προϊόντα και τα γονίδια αυτής της χρωμοσωμικής περιοχής. Πολλά ελάσσονα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας, αντίθετα, κωδικοποιούνται από πολλαπλές περιοχές του γονιδιώματος. Αντιστοιχούν σε ασθενέστερες αλλοαντιγονικές διαφορές στα μόρια που εκτελούν διάφορες λειτουργίες. Οι δομές που φέρουν καθοριστικούς παράγοντες MHC παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοσία και την αυτοαναγνώριση κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης των κυττάρων και των ιστών. Πληροφορίες σχετικά με τον έλεγχο MHC της ανοσοαπόκρισης ελήφθησαν σε πειράματα σε ζώα, όταν χαρτογραφήθηκαν γονίδια ανοσοαπόκρισης εντός του MHC σε ποντικούς (H-2), αρουραίους (RT1) και ινδικά χοιρίδια (GPLA). Στους ανθρώπους, το MHC ονομάζεται HLA. Στα επιμέρους γράμματα της συντομογραφίας HLA δίνονται διαφορετικές σημασίες και, σύμφωνα με διεθνή συμφωνία, το HLA χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό του συμπλέγματος ανθρώπινου MHC.
Μπορούν να γίνουν αρκετές γενικεύσεις σχετικά με το MHC. Πρώτον, μια μικρή περιοχή (λιγότερο από 2 εκατοστά) του MHC κωδικοποιεί τρεις κατηγορίες γονιδιακών προϊόντων. Τα μόρια κατηγορίας Ι, που εκφράζονται σχεδόν από όλα τα κύτταρα, περιέχουν μία βαριά και μία ελαφριά πολυπεπτιδική αλυσίδα και είναι προϊόντα τριών αναδιπλασιασμένων τόπων - HLA-A, HLA-B και HLA-C. Τα μόρια της κατηγορίας ΙΙ, η έκφραση των οποίων περιορίζεται σε Β λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα και ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα, περιέχουν δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες (α και β) άνισου μεγέθους και είναι προϊόντα αρκετών στενά συνδεδεμένων γονιδίων, που συλλογικά αναφέρονται ως HLA-D ζώνη. Τα μόρια της κατηγορίας III είναι συστατικά συμπληρώματος C4, C2 και Bf. Δεύτερον, τα μόρια της τάξης Ι και ΙΙ σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα με το ψευδοαντιγόνο ή το αντιγόνο ιστοσυμβατότητας και το ψευδοαντιγόνο αναγνωρίζονται από κοινού από Τ λεμφοκύτταρα που έχουν τον αντίστοιχο υποδοχέα για το αντιγόνο. Η αναγνώριση του εαυτού και του μη εαυτού στην αρχή και στη φάση τελεστή της ανοσολογικής απόκρισης κατευθύνεται άμεσα από μόρια των κατηγοριών I και II. Τρίτον, σαφείς περιορισμοί στις μεσοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις στις οποίες συμμετέχουν τα κατασταλτικά Τ-λεμφοκύτταρα δεν έχουν εντοπιστεί στον άνθρωπο, αλλά ο ρόλος των γονιδίων HLA είναι αρκετά σημαντικός για ορισμένες εκδηλώσεις κατασταλτικής δραστηριότητας Τ-κυττάρων. Τέταρτον, γονίδια ενζυμικών συστημάτων που δεν σχετίζονται άμεσα με την ανοσία, αλλά είναι σημαντικά για την ανάπτυξη και τη σκελετική ανάπτυξη, εντοπίζονται στην περιοχή MHC. Οι γνωστοί τόποι HLA στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 6 αντιπροσωπεύονται στο 63-1.
Τόποι του συστήματος HLA.Αντιγόνα κατηγορίας Ι Τα αντιγόνα HLA τάξης Ι προσδιορίζονται ορολογικά χρησιμοποιώντας ανθρώπινους ορούς, κυρίως από πολύτοκες γυναίκες και σε μικρότερο βαθμό χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα. Τα αντιγόνα κατηγορίας Ι ταξιδεύουν σε ποικίλες πυκνότητες σε πολλούς ιστούς του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των Β κυττάρων, των Τ κυττάρων, των αιμοπεταλίων, αλλά όχι στα ώριμα ερυθρά αιμοσφαίρια. Ο αριθμός των ορολογικά ανιχνεύσιμων ειδικοτήτων είναι μεγάλος και το σύστημα HLA είναι το πιο πολυμορφικό από τα γνωστά ανθρώπινα γενετικά συστήματα. Εντός του συμπλέγματος HLA, τρεις τόποι ορίζονται σαφώς για ορολογικά ανιχνεύσιμα αντιγόνα HLA τάξης Ι. Κάθε αντιγόνο κατηγορίας 1 περιέχει μια υπομονάδα b2-μικροσφαιρίνης (μοριακό βάρος 11500) και μια βαριά αλυσίδα (μοριακό βάρος 44000), η οποία φέρει εξειδίκευση αντιγόνου (63-2). Υπάρχουν 70 καλά καθορισμένες ειδικότητες Α και Β και οκτώ ειδικότητες θέσεων C. Η ονομασία HLA χρησιμοποιείται συνήθως στην ονομασία αντιγόνων μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας, αλλά μπορεί να παραλειφθεί όταν το επιτρέπει το πλαίσιο. Τα αντιγόνα που δεν έχουν ταξινομηθεί οριστικά από τον ΠΟΥ ορίζονται με το γράμμα w μετά το όνομα του τόπου. Ο αριθμός που ακολουθεί τον προσδιορισμό του τόπου χρησιμεύει ως το σωστό όνομα του αντιγόνου. Τα αντιγόνα HLA του πληθυσμού της Αφρικής, της Ασίας και της Ωκεανίας δεν είναι επί του παρόντος καλά καθορισμένα, αν και περιλαμβάνουν μερικά από τα κοινά αντιγόνα που είναι χαρακτηριστικά των ανθρώπων δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής. Η κατανομή των αντιγόνων HLA είναι διαφορετική σε διαφορετικές φυλετικές ομάδες και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ανθρωπολογικοί δείκτες στη μελέτη ασθενειών και διαδικασιών μετανάστευσης.
63-1. Σχηματική αναπαράσταση του χρωμοσώματος 6.
Εμφανίζεται ο εντοπισμός της ζώνης HLA στην περιοχή των 21 βραχέων βραχιόνων. Οι τόποι HLA-A, HLA-B και HLA-C κωδικοποιούν βαριές αλυσίδες κατηγορίας Ι (44.000), ενώ η ελαφριά αλυσίδα b2-μικροσφαιρίνης (11.500) των μορίων κατηγορίας Ι κωδικοποιείται από το γονίδιο του χρωμοσώματος 15. Το HLA-D Η ζώνη (κατηγορία II) βρίσκεται κεντρομερικά σε σχέση με τους τόπους A, B και C με στενά συνδεδεμένα γονίδια των συστατικών του συμπληρώματος C4A, C4B, Bf και C2 στην περιοχή B-D. Η σειρά των γονιδίων του συμπληρώματος δεν έχει τεκμηριωθεί. Κάθε μόριο περιοχής D κατηγορίας II σχηματίζεται από α- και β-αλυσίδες. Ταξιδεύουν στην επιφάνεια του κυττάρου σε διαφορετικές περιοχές (DP, DQ και DR). Ο αριθμός που προηγείται των a και b σημαίνει ότι υπάρχουν διαφορετικά γονίδια για έναν δεδομένο τύπο αλυσίδας, για παράδειγμα για το DR υπάρχουν τρία γονίδια αλυσίδας b, επομένως τα μόρια που εκφράζονται μπορεί να είναι 1ba, 2ba ή 3ba. Τα αντιγόνα DRw52(MT2) και DRw53(MT3) βρίσκονται στην αλυσίδα 2b, ενώ το DR στην αλυσίδα lb. Το DR είναι μη πολυμορφικό και τα μόρια αντιγόνου DQ είναι πολυμορφικά τόσο σε α- όσο και σε β-αλυσίδες (2a2b). Άλλοι τύποι DQ (1a1b) έχουν περιορισμένο πολυμορφισμό. Ο πολυμορφισμός DP σχετίζεται με β-αλυσίδες. Το συνολικό μήκος της περιοχής HLA είναι περίπου 3 cm.
Επειδή τα χρωμοσώματα είναι ζευγαρωμένα, κάθε άτομο έχει έως και έξι ορολογικά ανιχνεύσιμα αντιγόνα HLA-A, HLA-B και HLA-C, τρία από κάθε γονέα. Κάθε ένα από αυτά τα σύνολα χαρακτηρίζεται ως απλότυπος και σύμφωνα με την απλή Μεντελική κληρονομικότητα, το ένα τέταρτο των απογόνων έχει πανομοιότυπους απλότυπους, οι μισοί μοιράζονται μερικούς από τους ίδιους απλότυπους και το υπόλοιπο τέταρτο είναι εντελώς ασύμβατα (63-3). Η σημασία του ρόλου αυτού του συμπλέγματος γονιδίων στην απόκριση της μεταμόσχευσης επιβεβαιώνεται από το γεγονός ότι η επιλογή ζευγών δότη-λήπτη μεταξύ των απογόνων μιας γενιάς ανά απλότυπο παρέχει τα καλύτερα αποτελέσματα στη μεταμόσχευση νεφρού - περίπου το 85-90% της μακροχρόνιας επιβίωση (Κεφάλαιο 221).
Αντιγόνα κατηγορίας II. Η ζώνη HLA-D γειτνιάζει με τους τόπους κατηγορίας Ι στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 6 (63-1). Αυτή η περιοχή κωδικοποιεί μια σειρά από μόρια τάξης II, που το καθένα περιέχει μια αλυσίδα α (MW 29.000) και μια β-αλυσίδα (MW 34.000) (63-2). Η ασυμβατότητα σε αυτή την περιοχή, ειδικά στα αντιγόνα DR, καθορίζει την πολλαπλασιαστική απόκριση των λεμφοκυττάρων in vitro. Η αντίδραση μικτών λεμφοκυττάρων (MLR) αξιολογείται από το επίπεδο πολλαπλασιασμού σε μια μικτή λεμφοκυτταρική καλλιέργεια (MLC) και μπορεί να είναι θετική ακόμη και όταν τα αντιγόνα HLA-A, HLA-B και HLA-C είναι πανομοιότυπα (63-3). Τα αντιγόνα HLA-D ανιχνεύονται χρησιμοποιώντας τυπικά διεγερτικά λεμφοκύτταρα που είναι ομόζυγα για το HLA-D και απενεργοποιούνται από ακτίνες Χ ή μιτομυκίνη C για να προσδώσουν μια μονοκατευθυντική απόκριση. Υπάρχουν 19 τέτοια αντιγόνα (HLA-Dwl-19) που ανακαλύφθηκαν χρησιμοποιώντας ομόζυγο κυτταρικό τύπο.
Οι προσπάθειες ανίχνευσης HLA-D με ορολογικές μεθόδους αποκάλυψαν αρχικά μια σειρά από D-συνδεδεμένα (DR) αντιγόνα που εκφράζονται σε μόρια τάξης II από Β κύτταρα, μονοκύτταρα και ενεργοποιημένα Τ κύτταρα. Στη συνέχεια περιγράφηκαν άλλα στενά συνδεδεμένα αντιγονικά συστήματα, τα οποία έλαβαν διάφορες ονομασίες (MB, MT, DC, SB). Η ταυτότητα μεμονωμένων ομάδων μορίων τάξης ΙΙ έχει πλέον τεκμηριωθεί και τα γονίδια των αντίστοιχων α - και οι β-κλώνοι απομονώθηκαν και αλληλουχήθηκαν. Ο χάρτης γονιδίων κατηγορίας II που φαίνεται στο 63-1 αντικατοπτρίζει έναν ελάχιστο αριθμό γονιδίων και μοριακών περιοχών. Αν και ένα μόριο μάζας II μπορεί να περιέχει DRa από τον απλότυπο του ενός από τους γονείς και DRb από τον άλλο (μετασυμπλήρωση), η συνδυαστική συμπεριφορά εκτός καθεμίας από τις περιοχές DP, DQ, DR είναι σπάνια, αν όχι αδύνατη. Τα μόρια DR και σε κάποιο βαθμό DQ μπορούν να χρησιμεύσουν ως ερεθίσματα για την πρωτογενή MLR. Η δευτερογενής MLR ορίζεται ως μια αρχική δοκιμασία λεμφοκυττάρων (PLT) και παρέχει αποτελέσματα σε 24-36 ώρες αντί για 6-7 ημέρες για μια πρωτογενή απόκριση. Τα αλλοαντιγόνα DP ανακαλύφθηκαν λόγω της ικανότητάς τους να προκαλούν διέγερση PLT, αν και δεν προκαλούν πρωτογενή MLR. Αν και τα Β κύτταρα και τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα εκφράζουν και τα τρία σετ μορίων τάξης II, τα αντιγόνα DQ δεν εκφράζονται στο 60-90% των θετικών σε DP και DR μονοκυττάρων.
63-2. Σχηματική αναπαράσταση μορίων κυτταρικής επιφάνειας κατηγορίας Ι και κατηγορίας II.
Τα μόρια της κατηγορίας Ι αποτελούνται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Βαριά αλυσίδα με προβλήτα. βάρους 44.000 διέρχεται από την πλασματική μεμβράνη. Το εξωτερικό του τμήμα αποτελείται από τρεις περιοχές (α 1, ένα 2 και ένα 3), που σχηματίζονται από δισουλφιδικούς δεσμούς. Ελαφριά αλυσίδα με mol. με βάρος 11500 (b2-μικροσφαιρίνη, b2mu) κωδικοποιείται από το χρωμόσωμα 15 και συνδέεται μη ομοιοπολικά με τη βαριά αλυσίδα. Η ομολογία αμινοξέων μεταξύ των μορίων της κατηγορίας Ι είναι 80-85%, μειώνεται στο 50% στις περιοχές a 1 και a 2, οι οποίες πιθανώς αντιστοιχούν σε θέσεις αλλοαντιγονικού πολυμορφισμού. Τα μόρια της κατηγορίας II σχηματίζονται από δύο μη ομοιοπολικά συνδεδεμένες πολυψπτιδικές αλυσίδες, μια αλυσίδα α με ένα mol. με μάζα 34.000 και β-αλυσίδα με μοριακή μάζα 29.000. Κάθε αλυσίδα περιέχει δύο τομείς που σχηματίζονται από δισουλφιδικούς δεσμούς (από S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Rector, Νέα Υόρκη: Samiders, 1985).
63-3. Ζώνη HLA του χρωμοσώματος 6: κληρονομικότητα απλοτύπων HLA. Κάθε χρωμοσωμικό τμήμα συνδεδεμένων γονιδίων χαρακτηρίζεται ως απλότυπος και κάθε άτομο κληρονομεί έναν απλότυπο από κάθε γονέα. Το διάγραμμα δείχνει τα αντιγόνα A, B και C των απλοτύπων a και b για ένα δεδομένο υποθετικό άτομο. Ακολουθούν οι ονομασίες των απλοτύπων σύμφωνα με το κείμενο. Εάν ένας άνδρας με τον απλότυπο ab παντρευτεί μια γυναίκα με τον απλότυπο cd, ο απόγονος μπορεί να είναι μόνο τεσσάρων τύπων (όσον αφορά το HLA). Εάν ο ανασυνδυασμός συμβεί σε έναν από τους γονείς κατά τη διάρκεια της μείωσης (που σημειώνεται με σπασμένες γραμμές), αυτό οδηγεί στο σχηματισμό ενός αλλοιωμένου απλότυπου. Η συχνότητα των αλλοιωμένων απλοτύπων στα παιδιά χρησιμεύει ως μέτρο των αποστάσεων στο γενετικό hag (1% συχνότητα ανασυνδυασμού == 1 cm; 63-1) (από G. V. Carpenter. Kidney International, G)78. 14.283).
Μοριακή γενετική. Κάθε πολυπεπτιδική αλυσίδα μορίων κατηγορίας Ι και ΙΙ περιέχει πολλές πολυμορφικές περιοχές εκτός από έναν «ιδιωτικό» αντιγονικό προσδιοριστή που ανιχνεύεται από αντιορούς. Το τεστ λεμφόλυσης με μεσολάβηση κυττάρων (CML) προσδιορίζει την ειδικότητα των φονικών Τ κυττάρων (Τ κύτταρα) που προκύπτουν κατά τη διαδικασία πολλαπλασιασμού σε MLR δοκιμάζοντας σε κύτταρα στόχους από δότες που δεν ήταν η πηγή των κυττάρων που διεγείρουν την MLR. Τα αντιγονικά συστήματα που προσδιορίζονται με αυτή τη μέθοδο δείχνουν μια στενή αλλά ατελή συσχέτιση με τα «ιδιωτικά» αντιγόνα της κατηγορίας 1. Η κλωνοποίηση κυτταροτοξικών κυττάρων κατέστησε δυνατή την ανίχνευση ενός συνόλου πολυμορφικών καθοριστικών στόχων σε μόρια HLA, μερικά από τα οποία δεν μπορούν να ανιχνευθούν με χρήση αλλοαντισών και μονοκλωνικών αντισώματα που λαμβάνονται με ανοσοποίηση ανθρώπινων κυττάρων ποντικών. Μερικά από αυτά τα αντιδραστήρια μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αναγνώριση «συγκεκριμένων» καθοριστικών παραγόντων HLA, ενώ άλλα κατευθύνονται προς πιο «γενικούς» (μερικές φορές αποκαλούμενους υπερτυποποιήσιμους) προσδιοριστές. Ένα τέτοιο σύστημα «κοινών» αντιγόνων HLA-B έχει δύο αλληλόμορφα, Bw4 και Bw6. Τα περισσότερα "ιδιωτικά" HLA-B συνδέονται είτε με το Bw4 είτε με το Bw6. Άλλα συστήματα συνδέονται με υποομάδες αντιγόνων HLA. Για παράδειγμα, οι θετικές για HLA-B βαριές αλυσίδες περιέχουν επιπλέον περιοχές κοινές στα B7, B27, Bw22 και B40 ή στα B5, B15, B18 και Bw35. Υπάρχουν και άλλοι τύποι αλληλοκαλυπτόμενων αντιγονικών καθοριστικών παραγόντων, όπως αποδεικνύεται από την αντίδραση μονοκλωνικών αντισωμάτων με μια περιοχή κοινή στις βαριές αλυσίδες των HLA-A και HLA-B. Μια μελέτη της αλληλουχίας αμινοξέων και των χαρτών ψδιδίων ορισμένων μορίων HLA έδειξε ότι οι υπερμεταβλητές περιοχές των αντιγόνων τάξης Ι συγκεντρώνονται στην εξωτερική περιοχή a 1 (63-2) και στην γειτονική περιοχή της περιοχής a 2. Οι μεταβλητές αλληλουχίες των μορίων τάξης II είναι διαφορετικές για διαφορετικούς τόπους. Είναι αξιοσημείωτο ότι ο τομέας a 3 της τάξης I, ο τομέας a 2 της κατηγορίας II και ο τομέας b 2, καθώς και μέρος του μορίου της μεμβράνης T8 (Leu 2), που εμπλέκεται σε διακυτταρικές αλληλεπιδράσεις (Κεφάλαιο 62) , δείχνουν σημαντική ομολογία αλληλουχίας αμινοξέων με σταθερές ζώνες ανοσοσφαιρίνης. Αυτό επιβεβαιώνει την υπόθεση για τον εξελικτικό σχηματισμό μιας οικογένειας γονιδιακών προϊόντων που φέρουν λειτουργίες ανοσολογικής αναγνώρισης. Κατά την εξέταση του γονιδιωματικού DNA του HLA, βρέθηκαν τυπικές αλληλουχίες εξονίου-ιντρονίου για μόρια των κατηγοριών Ι και II και τα εξόνια ταυτοποιήθηκαν για πεπτίδια σήματος (5) καθενός από τους τομείς, το διαμεμβρανικό υδρόφοβο τμήμα και το κυτταροπλασματικό τμήμα (3). Οι ανιχνευτές cDNA είναι διαθέσιμοι για τις περισσότερες αλυσίδες HLA και η χρήση ενζυματικών υδρολυμάτων για την αξιολόγηση της κατάστασης του πολυμορφισμού μήκους θραύσματος περιορισμού (RFLP) έχει παράγει δεδομένα που συσχετίζονται με αποτελέσματα από ορολογικές μελέτες μορίων κατηγορίας 11 στο MLR. Ωστόσο, ο μεγάλος αριθμός (20-30) γονιδίων κατηγορίας 1 καθιστά δύσκολη την εκτίμηση του πολυμορφισμού από το RFLP. Πολλά από αυτά τα γονίδια δεν εκφράζονται (ψευδογόνα), αν και μερικά μπορεί να αντιστοιχούν σε πρόσθετους τόπους τάξης Ι που εκφράζονται μόνο σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα. οι λειτουργίες τους είναι άγνωστες. Η ανάπτυξη ειδικών δοκιμών για τους τόπους HLA-A και HLA-B θα βοηθήσει στην κατανόηση αυτού του μάλλον πολύπλοκου προβλήματος.
Συμπλήρωμα (κατηγορία III). Τα δομικά γονίδια των τριών συστατικών του συμπληρώματος - C4, C2 και Bf - βρίσκονται στη ζώνη HLA-B-D (63-1). Αυτοί είναι δύο τόποι C4 που κωδικοποιούν τα C4A και C4B, που αρχικά περιγράφηκαν ως αντιγόνα ερυθροκυττάρων Rodgers και Chido, αντίστοιχα. Αυτά τα αντιγόνα αποδείχθηκε ότι ήταν στην πραγματικότητα μόρια C4 που απορροφήθηκαν από το πλάσμα. Άλλα συστατικά του συμπληρώματος δεν συνδέονται στενά με το HLA. Δεν έχει περιγραφεί διασταύρωση μεταξύ των γονιδίων C2, Bf και C4. Όλα κωδικοποιούνται από μια περιοχή μεταξύ HLA-B και HLA-DR, μήκους περίπου 100 kb. Υπάρχουν δύο αλληλόμορφα C2, τέσσερα Bf, επτά C4A και τρία C4B, επιπλέον, υπάρχουν σιωπηλά αλληλόμορφα QO σε κάθε θέση. Ο εξαιρετικός πολυμορφισμός των ιστοτύπων του συμπληρώματος (complotypes) καθιστά αυτό το σύστημα κατάλληλο για γενετική έρευνα.
Πίνακας 63-1. Οι πιο κοινές απλοτίνες HLA
Στον πίνακα Το 63-1 αντιπροσωπεύει τους τέσσερις πιο συνηθισμένους απλότυπους που βρίσκονται σε άτομα δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής. Τα αποτελέσματα της MLR σε μη συγγενικά άτομα που επιλέγονται για συμβατότητα σε αυτούς τους απλότυπους είναι αρνητικά, ενώ μια αντίδραση εμφανίζεται συνήθως όταν άσχετα άτομα αντιστοιχίζονται μόνο για συμβατότητα HLA-DR και DQ. Τέτοιοι πανομοιότυποι κοινοί απλότυποι πιθανότατα προέρχονται αμετάβλητοι από έναν μόνο πρόγονο.
Άλλα γονίδια στο χρωμόσωμα 6. Η ανεπάρκεια στεροειδούς 21-υδροξυλάσης, ένα αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτηριστικό, προκαλεί σύνδρομο συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων (Κεφάλαια 325 και 333). Το γονίδιο για αυτό το ένζυμο εντοπίζεται στην περιοχή HLA-B-D. Το γονίδιο 21-υδροξυλάσης που βρίσκεται δίπλα στο γονίδιο C4A διαγράφεται σε άτομα που πάσχουν από το αναφερόμενο σύνδρομο, μαζί με το C4A (C4AQO), και το γονίδιο HLA-B μπορεί να μετασχηματιστεί με τη μετατροπή του B 13 στο σπάνιο Bw47, που βρίσκεται μόνο στο αλλοιωμένοι απλότυποι. Σε αντίθεση με την καθυστερημένη ανεπάρκεια 21-υδροξυλάσης που συνδέεται με HLA, η συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων που σχετίζεται με ανεπάρκεια 21b-υδροξυλάσης δεν συνδέεται με HLA. Αρκετές οικογενειακές μελέτες έχουν δείξει ότι η ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση, μια αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή, συνδέεται με HLA (Κεφάλαιο 310). Αν και η παθογένεια των διαταραχών απορρόφησης σιδήρου στη γαστρεντερική οδό είναι άγνωστη, έχει διαπιστωθεί ότι τα γονίδια που ρυθμίζουν αυτή τη διαδικασία βρίσκονται κοντά στην περιοχή HLA-A.
| Πίνακας 63-2. Σύνδεση γενετικών ανωμαλιών | ||
| Εντοπισμός | Ανιχνεύσιμο |
|
| απλότυπους |
||
| Ανεπάρκεια C2 | Aw25, B18, BfS, DR2 |
|
| Ανεπάρκεια 21-ΟΗ | A3, Bw47, BfF, DR7 |
|
| Ανεπάρκεια 21-ΟΗ (όψιμη εκδήλωση) | ||
| Ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση | ||
| Νόσος Paget | ||
| Σκαντινοπαρεγκεφαλιδική αταξία | ||
| Νόσος Hodgkin | ||
63-4. Σχήμα των σχετικών ρόλων των αντιγόνων HLA-A, HLA-B, HLA-C και HLA-D στην έναρξη της αλλοάνοσης απόκρισης και στο σχηματισμό τελεστικών κυττάρων και αντισωμάτων.
Δύο κύριες κατηγορίες Τ λεμφοκυττάρων αναγνωρίζουν τα αντιγόνα: τα Τ κύτταρα, οι πρόδρομοι των κυτταροτοξικών κυττάρων «δολοφόνων» και τα βοηθητικά κύτταρα Tx, τα οποία προάγουν την ανάπτυξη κυτταροτοξικής απόκρισης. Το Tx παρέχει επίσης βοήθεια στα Β λεμφοκύτταρα στην ανάπτυξη μιας «ώριμης» απόκρισης IgG. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το Tx αναγνωρίζει συνήθως αντιγόνα κατηγορίας Ι, ενώ το σήμα για το Tx δημιουργείται κυρίως από το HLA-D, το οποίο συνδέεται στενά με αντιγόνα τάξης II (από το C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).
Γονίδια ανοσοαπόκρισης. Κατά τη μελέτη της in vitro απόκρισης σε συνθετικά πολυπεπτιδικά αντιγόνα, αιμοκυανίνη, κολλαγόνο, ανατοξίνη τετάνου, αποκαλύφθηκε ότι η ζώνη HLA-D είναι παρόμοια με την περιοχή H-2. Εγώ στο ποντίκι. Η παρουσίαση αντιγονικών θραυσμάτων στην επιφάνεια μακροφάγων ή άλλων κυττάρων που φέρουν μόρια τάξης II απαιτεί συζευγμένη αναγνώριση του συμπλέγματος μορίου τάξης II + αντιγόνου από Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν τους αντίστοιχους υποδοχείς (Κεφάλαιο 62). Ο πυρήνας αυτής της υπόθεσης του «αυτο-)-Χ» ή του «τροποποιημένου εαυτού» είναι ότι η Τ-εξαρτώμενη ανοσοαπόκριση, η δράση των Τ βοηθητικών/επαγωγέων (Tx) κυττάρων, συμβαίνει μόνο εάν συντεθούν οι αντίστοιχοι καθοριστικοί παράγοντες κατηγορίας II. Τα γονίδια του τελευταίου είναι γονίδια Ir. Επειδή οι αλλογενείς προσδιοριστές τάξης Ι αναγνωρίζονται ως ήδη αλλοιωμένοι, το αλλογενές MLP αντιπροσωπεύει ένα μοντέλο του ανοσοποιητικού συστήματος στο οποίο η διέλευση ενός ψευδοαντιγόνου δεν είναι απαραίτητη (63-4). Οι τελεστικές φάσεις της ανοσίας απαιτούν αναγνώριση του ψευδοαντιγόνου σε συνδυασμό με τις δικές του δομές. Τα τελευταία στους ανθρώπους, όπως και στα ποντίκια, είναι μόρια αντιγόνων ιστοσυμβατότητας κατηγορίας Ι. Οι ανθρώπινες κυτταρικές σειρές που έχουν μολυνθεί με τον ιό της γρίπης υποβάλλονται σε λύση από ανοσοκυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (Τλυμφοκύτταρα) μόνο εάν τα κύτταρα που αποκρίνονται και τα κύτταρα στόχοι είναι πανομοιότυπα στους τόπους HLA-A και HLA-B. Η αλλογενής MLR χρησιμεύει επίσης ως μοντέλο για τον σχηματισμό κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων κατηγορίας Ι περιορισμένης ποιότητας (63-4). Λεπτομέρειες περιορισμού για διάφορα μόρια και επιτόπους κατηγορίας Ι και ΙΙ μπορούν να απομονωθούν με τη χρήση αρχικών κυττάρων που έχουν υποστεί επέκταση και κλωνοποίηση. Για παράδειγμα, στο επίπεδο των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο, ένας δεδομένος κλώνος Τχ αναγνωρίζει ένα αντιγονικό θραύσμα συμπλεγμένο με μια συγκεκριμένη περιοχή ενός μορίου τάξης II χρησιμοποιώντας τον υποδοχέα Ti. Στοιχεία περιορισμού για ορισμένα μικροβιακά αντιγόνα είναι τα αλληλόμορφα DR και Dw.
Η καταστολή της ανοσοαπόκρισης (ή του χαμηλού επιπέδου απόκρισης) στη γύρη κέδρου, τα στρεπτόκοκκα και τα αντιγόνα σχιστοσωμάτων είναι κυρίαρχη και συνδέεται με HLA, υποδηλώνοντας την ύπαρξη γονιδίων ανοσοκαταστολής (Is). Η παρουσία ειδικών αλληλικών συσχετισμών HLA με το επίπεδο της ανοσολογικής απόκρισης έχει επίσης αποδειχθεί, για παράδειγμα, για το αντιγόνο Ra5 του καστοριού - με DR2 και για το κολλαγόνο - με DR4.
Συσχετισμοί με ασθένειες.Εάν το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας έχει μια σημαντική βιολογική λειτουργία, ποια είναι αυτή η λειτουργία; Μια υπόθεση είναι ότι παίζει ρόλο στην ανοσολογική επιτήρηση των νεοπλασματικών κυττάρων που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου. Αυτό το σύστημα έχει μεγάλη σημασία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς υπάρχει πάντα ασυμβατότητα ιστού μεταξύ μητέρας και εμβρύου. Ένας υψηλός βαθμός πολυμορφισμού μπορεί επίσης να συμβάλει στην επιβίωση των ειδών στην αντιμετώπιση του τεράστιου αριθμού μικροβιακών παραγόντων που ταξιδεύουν στο περιβάλλον. Η ανοχή στον «εαυτό» (αυτοανεκτικότητα) μπορεί να εξαπλωθεί σε μικροβιακά αντιγόνα, με αποτέλεσμα υψηλή ευαισθησία που οδηγεί σε θανατηφόρες λοιμώξεις, ενώ ο πολυμορφισμός στο σύστημα HLA συμβάλλει στο γεγονός ότι μέρος του πληθυσμού αναγνωρίζει τους επικίνδυνους παράγοντες ως ξένους και περιλαμβάνει επαρκή ανταπόκριση. Αυτές οι υποθέσεις συνδέουν το ρόλο του HLA με τα πλεονεκτήματα που κάνουν το σύστημα να επιβιώνει υπό επιλεκτική πίεση.Κάθε μία από αυτές τις υποθέσεις έχει κάποια υποστήριξη.
Σημαντική απόδειξη για το ρόλο του συμπλέγματος HLA στην ανοσοβιολογία ήταν η ανακάλυψη θετικής συσχέτισης ορισμένων παθολογικών διεργασιών με τα αντιγόνα HLA. Η μελέτη αυτών των συσχετισμών διεγέρθηκε από την ανακάλυψη γονιδίων ανοσοαπόκρισης που συνδέονται με το σύμπλεγμα Η-2 σε ποντίκια. Στον πίνακα 63-3 συνοψίζει τις πιο σημαντικές συσχετίσεις της νόσου HLA.
Έχει διαπιστωθεί ότι η συχνότητα του HLA-B27 αυξάνεται σε ορισμένες ρευματικές παθήσεις, ιδιαίτερα στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, μια ασθένεια που είναι σαφώς οικογενής. Το αντιγόνο Β27 υπάρχει μόνο στο 7% των ατόμων δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής, αλλά βρίσκεται στο 80-90% των ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Σε σχετικούς όρους, αυτό σημαίνει ότι αυτό το αντιγόνο είναι υπεύθυνο για την ευαισθησία στην ανάπτυξη αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, η οποία είναι 87 φορές υψηλότερη στους φορείς της από ό,τι στο γενικό πληθυσμό. Ομοίως, υψηλός βαθμός συσχέτισης με το αντιγόνο Β27 έχει αποδειχθεί για την οξεία πρόσθια ραγοειδίτιδα, το σύνδρομο Reiter και την αντιδραστική αρθρίτιδα σε τουλάχιστον τρεις βακτηριακές λοιμώξεις (γερσινίωση, σαλμονέλωση και γονόρροια). Αν και η κοινή μορφή της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σχετίζεται επίσης με τη Β27, ένας τύπος ασθένειας με ήπιο αρθρικό σύνδρομο και ιρίτιδα σχετίζεται με τη Β27. Στην ψωριασική αρθρίτιδα κεντρικού τύπου, η B27 είναι πιο συχνή, ενώ η Bw38 σχετίζεται τόσο με κεντρικούς όσο και με περιφερικούς τύπους. Η ψωρίαση σχετίζεται με το Cw6. Οι ασθενείς με εκφυλιστική αρθρίτιδα ή ουρική αρθρίτιδα δεν παρουσιάζουν αλλαγές στη συχνότητα εμφάνισης αντιγόνων.
Οι περισσότερες άλλες συσχετίσεις με ασθένειες είναι χαρακτηριστικές των αντιγόνων της ζώνης HLA-D. Για παράδειγμα, η ευαίσθητη στη γλουτένη εντεροπάθεια σε παιδιά και ενήλικες σχετίζεται με το αντιγόνο DR3 (σε σχέση με 21). Το πραγματικό ποσοστό των ασθενών με αυτό το αντιγόνο κυμαίνεται από 63 έως 96 % σε σύγκριση με 22-27% στους μάρτυρες. Το ίδιο αντιγόνο εντοπίζεται συχνότερα σε ασθενείς με ενεργό χρόνια ηπατίτιδα και ερπητοειδή δερματίτιδα, οι οποίοι ταυτόχρονα πάσχουν από εντεροπάθεια ευαίσθητη στη γλουτένη. Ο νεανικός ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης (τύπου Ι) σχετίζεται με DR3 και DR4 και σχετίζεται αρνητικά με DR2. Ένα σπάνιο αλληλόμορφο Bf (M) βρέθηκε στο 17-25% των ασθενών με διαβήτη τύπου Ι. Ο διαβήτης ενηλίκων (τύπου II) δεν έχει συσχέτιση με HLA. Ο υπερθυρεοειδισμός στις Ηνωμένες Πολιτείες σχετίζεται με B8 και Dw3, ενώ στον ιαπωνικό πληθυσμό σχετίζεται με Bw35. Η ευρύτερη εξέταση υγιών και ασθενών εκπροσώπων διαφορετικών φυλών θα βοηθήσει να διευκρινιστεί το ζήτημα των καθολικών δεικτών HLA. Για παράδειγμα, το αντιγόνο Β27, σπάνιο σε υγιή Ιάπωνα άτομα, είναι κοινό σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Ομοίως, το DR4 είναι δείκτης αφίδων διαβήτη τύπου Ι σε εκπροσώπους όλων των φυλών. Μερικές φορές ένας δείκτης HLA συνδέεται σαφώς με μέρος μόνο των συμπτωμάτων ενός συνδρόμου. Για παράδειγμα, η βαριά μυασθένεια σχετίζεται πολύ πιο έντονα με τα αντιγόνα B8 και DR3 σε ασθενείς χωρίς θυμώμα και η σκλήρυνση κατά πλάκας σχετίζεται με το αντιγόνο DR2 σε άτομα με ταχέως προοδευτική πορεία της νόσου. Το σύνδρομο Goodpasture, που σχετίζεται με αυτοάνοση βλάβη στις βασικές μεμβράνες των σπειραμάτων, η ιδιοπαθής μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα, που αντικατοπτρίζει αυτοάνοσες διεργασίες με το σχηματισμό αντισωμάτων στα σπειραματικά αντιγόνα, καθώς και η επαγόμενη από χρυσό μεμβρανώδη νεφρίτιδα, σχετίζονται σημαντικά με το HLA-DR.
Πίνακας 63-3. Ασθένειες που σχετίζονται με αντιγόνα HLA
| Ασθένειες | Σχετικό με | |||
| Ρευματώδης | ||||
| Αγκυλωτική σπονδυλίτιδα | ||||
| σύνδρομο Reiter | ||||
| Οξεία πρόσθια ραγοειδίτιδα | ||||
| Αντιδραστική αρθρίτιδα (Yersinia, Salmonella, Gonococcus) | ||||
| Ψωριασική αρθρίτιδα (κεντρική) | ||||
| Ψωριασική αρθρίτιδα (περιφερική) | ||||
| Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα | ||||
| Νεανική αρθρίτιδα με ήπιο αρθρικό σύνδρομο | ||||
| Ρευματοειδής αρθρίτιδα | ||||
| σύνδρομο Sjögren | ||||
| Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος | ||||
| Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ως αποτέλεσμα του | ||||
| λήψη απρεσίνης) | ||||
| Γαστρεντερικό | ||||
| Εντεροπάθεια ευαίσθητη στη γλουτένη | ||||
| Χρόνια ενεργή ηπατίτιδα | ||||
| Ελκώδης κολίτιδα | ||||
| Αιματολογικά | ||||
| Ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση | ||||
| Κακοήθης αναιμία | ||||
| Ερπητοειδής δερματίτιδα | ||||
| Η κοινή ψωρίαση | ||||
| Η κοινή ψωρίαση (στον ιαπωνικό πληθυσμό) | ||||
| Pemphigus vulgaris (στον ευρωπαϊκό πληθυσμό) | ||||
| Νόσος Behçet | ||||
| Ενδοκρινική | ||||
| Σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι | ||||
| Υπερθυρεοειδισμός | ||||
| Υπερθυρεοειδισμός (στον ιαπωνικό πληθυσμό) | ||||
| Ασθένειες | Τα πιο στενά συνδεδεμένα αντιγόνα | Σχετικό με |
||
| Ανεπάρκεια αδρεναλίνης | ||||
| Υποξεία θυρεοειδίτιδα (de Quervain) | ||||
| Θυρεοειδίτιδα Hashimoto | ||||
| Ν νευρολογικό | ||||
| Βαρεία μυασθένεια | ||||
| Πολλαπλή σκλήρυνση | ||||
| Μανιοκαταθλιπτική διαταραχή | ||||
| Σχιζοφρένεια | ||||
| Νεφρών | ||||
| Ιδιοπαθή μεμβρανώδη σπειράματα | ||||
| Νόσος του Goodpasture (anti-GMB) | ||||
| Νόσος ελάχιστης αλλαγής (στεροειδή | ||||
| Πολυκυστική νεφρική νόσο | ||||
| Νεφροπάθεια IgA | ||||
| Νεφροπάθεια που προκαλείται από χρυσό | ||||
| Μολυσματικός | ||||
| Φυματιώδης λέπρα (στον ασιατικό κώλο) | ||||
| Πλήρης παράλυση | ||||
| Χαμηλή ανταπόκριση στον ιό του εμβολίου | ||||
| Ανοσοανεπάρκεια | ||||
| Ανεπάρκεια IgA (αιμοδότες) | ||||
Μη ισορροπημένη πρόσφυση.Αν και η κατανομή των αλληλόμορφων HLA ποικίλλει μεταξύ των φυλετικών και εθνοτικών πληθυσμών, το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό της πληθυσμιακής γενετικής των αντιγόνων HLA είναι η παρουσία ανισορροπίας σύνδεσης για ορισμένα αντιγόνα Α και Β, αντιγόνα Β και C, Β, D και τόπους συμπληρώματος. Η ανισορροπία σύνδεσης σημαίνει ότι αντιγόνα από στενά συνδεδεμένους τόπους βρίσκονται μαζί πιο συχνά από ό,τι θα αναμενόταν από την υπόθεση της τυχαίας συσχέτισης. Ένα κλασικό παράδειγμα ανισορροπίας σύνδεσης είναι η σύνδεση του αντιγόνου θέσης AHLA-A1 με το αντιγόνο του τόπου Β HLA-B8 σε άτομα Δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής. Η ταυτόχρονη παρουσία των Α1 και Β8, που υπολογίζεται με βάση τις συχνότητες των γονιδίων τους, θα πρέπει να παρατηρείται με συχνότητα 0,17. 0,11, δηλαδή περίπου 0,02. Ενώ η παρατηρούμενη συχνότητα συνύπαρξής τους είναι 0,08, δηλαδή 4 φορές μεγαλύτερη από την αναμενόμενη και η διαφορά μεταξύ αυτών των τιμών είναι 0,06. Η τελευταία τιμή ορίζεται ως δέλτα (D) και χρησιμεύει ως μέτρο ανισορροπίας. Διαπιστώθηκε επίσης ανισορροπία σύνδεσης για άλλους απλότυπους των Α- και Β-τόπων: Α3 και Β7, Α2 και Β 12, Α29 και Β 12, Α11 και Bw35. Για ορισμένους καθοριστικούς παράγοντες της ζώνης D, η ανισορροπία σύνδεσης με τα αντιγόνα Β-τόπου ήταν περιγράφεται (για παράδειγμα, DR3 και ΑΤ 8). καθώς και για αντιγόνα των τόπων Β και C. Τα ορολογικά ανιχνεύσιμα αντιγόνα HLA χρησιμεύουν ως δείκτες για γονίδια ενός ολόκληρου απλότυπου σε μια οικογένεια και ως δείκτες για συγκεκριμένα γονίδια σε έναν πληθυσμό, αλλά μόνο παρουσία ανισορροπίας σύνδεσης.
Η σημασία της ανισορροπίας σύνδεσης είναι μεγάλη επειδή τέτοιοι συσχετισμοί γονιδίων μπορούν να προκαλέσουν συγκεκριμένες λειτουργίες. Η πίεση επιλογής κατά την εξέλιξη μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας για την επιμονή ορισμένων συνδυασμών γονιδίων σε γονότυπους. Για παράδειγμα, υπάρχει μια θεωρία ότι το A1 και το B8, καθώς και ορισμένοι καθοριστικοί παράγοντες του D και άλλων περιοχών, παρέχουν ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα απέναντι σε επιδημίες ασθενειών όπως η πανώλη ή η ευλογιά. Ωστόσο, είναι επίσης πιθανό οι απόγονοι των ανθρώπων που επέζησαν από τέτοιες επιδημίες να παραμένουν επιρρεπείς σε άλλες ασθένειες επειδή το μοναδικό γονιδιακό τους σύμπλεγμα δεν παρέχει επαρκή ανταπόκριση σε άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η κύρια δυσκολία αυτής της υπόθεσης είναι η υπόθεση ότι η επιλογή δρα σε πολλά γονίδια ταυτόχρονα και έτσι διασφαλίζει την εμφάνιση των παρατηρούμενων τιμών του Α, αλλά η ανάγκη για πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των προϊόντων διαφορετικών τόπων του συμπλέγματος MHC είναι μόνο η αρχική. σύνδεσμος για τα παρατηρούμενα φαινόμενα και η επιλογή μπορεί να ενισχύσει την ανισορροπία πολλαπλών συνδέσεων. Η διατήρηση ορισμένων από τους κοινούς απλότυπους που αναφέρονται παραπάνω υποστηρίζει αυτή την άποψη.
Από την άλλη πλευρά, η υπόθεση επιλογής δεν εξηγεί απαραίτητα την ανισορροπία σύνδεσης. Όταν ένας πληθυσμός που δεν έχει κάποια αντιγόνα διασταυρώνεται με έναν άλλο που έχει υψηλή συχνότητα αυτών των αντιγόνων σε ισορροπία, το D μπορεί να εμφανιστεί μετά από αρκετές γενιές. Για παράδειγμα, η αύξηση του D για το A1 και το B8 που βρέθηκε σε πληθυσμούς σε κατεύθυνση ανατολής-δύσης, από την Ινδία στη Δυτική Ευρώπη, μπορεί να εξηγηθεί με βάση τη μετανάστευση και την αφομοίωση του πληθυσμού. Σε μικρές ομάδες, η ανισορροπία μπορεί να οφείλεται σε συμβατότητα, ιδρυτικά αποτελέσματα και γενετική μετατόπιση. Τέλος, ορισμένες περιπτώσεις ανισορροπίας σύνδεσης προκύπτουν από μη τυχαία διασταύρωση κατά τη διάρκεια της μείωσης, καθώς τα χρωμοσωμικά τμήματα μπορεί να είναι περισσότερο ή λιγότερο εύθραυστα. Είτε λόγω πίεσης επιλογής είτε λόγω περιορισμών διασταύρωσης, η ανισορροπία σύνδεσης μπορεί να εξαφανιστεί μέσα σε λίγες γενιές. Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός μη τυχαίων συσχετισμών στο σύμπλεγμα γονιδίων HLA και ο εντοπισμός των αιτιών τους μπορεί να παρέχει πληροφορίες σχετικά με τους μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από την ευαισθησία στη νόσο.
Συνοχή και ενώσεις.Στον πίνακα 63-2 παραθέτει ασθένειες που χρησιμεύουν ως παράδειγμα σύνδεσης με το HLA, όταν τα κληρονομικά χαρακτηριστικά σημειώνονται εντός της οικογένειας από τους αντίστοιχους απλότυπους. Για παράδειγμα, η ανεπάρκεια C2, 21-υδροξυλάσης και η ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση κληρονομούνται με υπολειπόμενο τρόπο με μερική ανεπάρκεια στους ετεροζυγώτες. Αυτές οι γενετικές διαταραχές σχετίζονται επίσης με HLA και προκαλούνται από περίσσεια ορισμένων αλληλόμορφων HLA σε μη συγγενικά προσβεβλημένα άτομα. Η ανεπάρκεια C2 συνήθως συνδέεται με τους απλότυπους HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2 και στην ιδιοπαθή αιμοχρωμάτωση εκδηλώνεται τόσο σύνδεση όσο και ισχυρή συσχέτιση μεταξύ HLA-A3 και B 14. Ένας υψηλός βαθμός ανισορροπίας σύνδεσης σε αυτό Η περίπτωση προκαλείται από μεταλλάξεις στο άτομο που χρησίμευσε ως πηγή. Επιπλέον, η χρονική περίοδος που απαιτείται για να επανέλθει η γονιδιακή δεξαμενή σε ισορροπία ήταν ανεπαρκής. Από αυτή την άποψη, τα γονίδια HLA είναι απλοί δείκτες συνδεδεμένων γονιδίων. Από την άλλη πλευρά, μπορεί να απαιτείται αλληλεπίδραση με συγκεκριμένα αλληλόμορφα HLA για να εκδηλωθεί μια συγκεκριμένη διαταραχή. Η τελευταία υπόθεση θα απαιτούσε την αναγνώριση ενός υψηλότερου ποσοστού μεταλλάξεων με την έκφραση ελαττωματικών γονιδίων, η οποία εμφανίζεται μόνο υπό την προϋπόθεση της σύνδεσης με ορισμένα γονίδια HLA.
Η νόσος του Paget και η νωτιαία παρεγκεφαλιδική αταξία είναι αυτοσωματικές επικρατούσες κληρονομικές διαταραχές που συνδέονται με το HLA. βρίσκονται σε πολλά μέλη της οικογένειας ταυτόχρονα. Η νόσος Hodgkin είναι μια εκδήλωση υπολειπόμενου κληρονομικού ελαττώματος που συνδέεται με HLA. Δεν βρέθηκαν συσχετίσεις HLA σε αυτές τις ασθένειες, γεγονός που υποδηλώνει μια αρχική πολλαπλότητα «ιδρυτών» αυτών των ασθενειών με μεταλλάξεις που σχετίζονται με διαφορετικά αλληλόμορφα HLA.
Η σύνδεση με το HLA προσδιορίζεται εύκολα όταν η κυριαρχία και τα υπολειπόμενα χαρακτηριστικά είναι εύκολο να διακριθούν, δηλαδή όταν η εκφραστικότητα είναι υψηλή και η διαδικασία καθορίζεται από ένα ελάττωμα σε μεμονωμένα γονίδια. Στις περισσότερες συσχετίσεις, οι δείκτες HLA αντικατοπτρίζουν παράγοντες ka που εμπλέκονται στην εφαρμογή και τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης υπό την επίδραση πολλαπλών γονιδίων. Ένα παράδειγμα πολυγονιδιακής ανοσολογικής νόσου είναι η ατονική αλλεργία, στην οποία η συσχέτιση HLA μπορεί να είναι εμφανής μόνο σε άτομα με χαμηλά γενετικά ελεγχόμενα (όχι λόγω HLA) επίπεδα παραγωγής IgE. Ένα άλλο παράδειγμα αυτού του είδους είναι η ανεπάρκεια IgA (Πίνακας 63-3) που σχετίζεται με το HLA-DR3.
Κλινική σημασία του συστήματος HLA.Η κλινική αξία του τύπου HLA για τη διάγνωση περιορίζεται στον προσδιορισμό του Β27 στη διάγνωση της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας. Ωστόσο, σε αυτή την περίπτωση, παρατηρείται το 10% των ψευδώς θετικών και ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων. Η μελέτη του HLA είναι επίσης πολύτιμη στην πρακτική των γενετικών διαβουλεύσεων για την έγκαιρη ανίχνευση ασθενειών σε οικογένειες με ιδιοπαθή αιμοχρωμάτωση, συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων που σχετίζεται με ανεπάρκεια στεροειδούς υδροξυλάσης, ειδικά εάν ο τύπος HLA πραγματοποιείται σε κύτταρα που λαμβάνονται με αμνιοπαρακέντηση. Ο υψηλός βαθμός πολυμορφισμού στο σύστημα HLA το καθιστά πολύτιμο εργαλείο για τον έλεγχο διαφόρων κυτταρικών φαρμάκων, ειδικά στην ιατροδικαστική πρακτική. Ορισμένες ασθένειες, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι και άλλες, για τις οποίες ενδείκνυνται συσχετίσεις HLA, απαιτούν πρόσθετη μελέτη του ρόλου των συστατικών του συστήματος HLA στην παθογένεση αυτών των ασθενειών.
Τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας είναι γλυκοπρωτεΐνες που υπάρχουν στην επιφάνεια όλων των κυττάρων. Αρχικά αναγνωρίστηκε ως τα κύρια αντιγόνα-στόχοι στις αντιδράσεις μεταμόσχευσης. Η μεταμόσχευση ιστού από ενήλικα δότη σε άτομο του ίδιου είδους (αλλομεταμόσχευση) ή διαφορετικού είδους (ξενομεταμόσχευση) συνήθως οδηγεί στην απόρριψή του. Πειράματα στη μεταμόσχευση δέρματος μεταξύ διαφορετικών στελεχών ποντικών έδειξαν ότι η απόρριψη του μοσχεύματος προκαλείται από μια ανοσολογική αντίδραση σε ξένα αντιγόνα που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων του. Αργότερα αποδείχθηκε ότι τα Τ κύτταρα εμπλέκονται σε αυτές τις αντιδράσεις. Οι αντιδράσεις στρέφονται ενάντια σε γενετικά «ξένες» παραλλαγές των γλυκοπρωτεϊνών της κυτταρικής επιφάνειας, που ονομάζονται μόρια ιστοσυμβατότητας (δηλαδή συμβατότητα ιστού).
Τα κύρια μόρια ιστοσυμβατότητας είναι μια οικογένεια γλυκοπρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από γονίδια που αποτελούν κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MNS - κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας). Μέσα στο MHC, εντοπίζονται γονίδια που ελέγχουν τα κύρια μεταμοσχευτικά αντιγόνα και γονίδια που καθορίζουν την ένταση της ανοσολογικής απόκρισης σε ένα συγκεκριμένο αντιγόνο - το λεγόμενο Ir γονίδια (ανοσολογική απόκριση). Μόρια MHC υπάρχουν στην επιφάνεια των κυττάρων όλων των ανώτερων σπονδυλωτών. Βρέθηκαν για πρώτη φορά σε ποντίκια και ονομάστηκαν αντιγόνα Η2 ( ιστοσυμβατότητα-2). Στους ανθρώπους λέγονται HLA(λευκοκύτταρο, που σχετίζονται με ανθρώπινα λευκοκύτταρα), αφού αρχικά ανακαλύφθηκαν σε λευκοκύτταρα.
Υπάρχουν δύο κύριες κατηγορίες μορίων MHC, καθεμία από τις οποίες είναι μια συλλογή γλυκοπρωτεϊνών της κυτταρικής επιφάνειας. Μόρια MHC κατηγορίας Ιεκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα, τα μόρια τάξη II- σε κύτταρα που εμπλέκονται στις ανοσολογικές αποκρίσεις (λεμφοκύτταρα, μακροφάγα). Τα μόρια κατηγορίας Ι αναγνωρίζονται από κυτταροτοξικά Τ κύτταρα (κύτταρα φονιά), τα οποία πρέπει να αλληλεπιδράσουν με οποιοδήποτε κύτταρο του σώματος που έχει μολυνθεί από τον ιό, ενώ τα μόρια κατηγορίας ΙΙ αναγνωρίζονται από τα βοηθητικά Τ κύτταρα (Tx), τα οποία αλληλεπιδρούν κυρίως με άλλα κύτταρα εμπλέκονται σε ανοσοαποκρίσεις, όπως τα Β λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα (κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο).
Σύμφωνα με θεωρία κλωνικής επιλογής ανοσίας, στο σώμα υπάρχουν πολυάριθμες ομάδες (κλώνοι) λεμφοκυττάρων που είναι γενετικά προγραμματισμένες να ανταποκρίνονται σε ένα ή περισσότερα αντιγόνα. Επομένως, κάθε συγκεκριμένο αντιγόνο έχει επιλεκτική δράση, διεγείροντας μόνο εκείνα τα λεμφοκύτταρα που έχουν συγγένεια με τους καθοριστικούς της επιφάνειας.
Στην πρώτη συνάντηση με το αντιγόνο (το λεγόμενο πρωταρχική απάντηση) τα λεμφοκύτταρα διεγείρονται και υφίστανται μετασχηματισμό σε βλαστικές μορφές, οι οποίες είναι ικανές να πολλαπλασιαστούν και να διαφοροποιηθούν σε ανοσοκύτταρα. Ως αποτέλεσμα του πολλαπλασιασμού, αυξάνεται ο αριθμός των λεμφοκυττάρων του αντίστοιχου κλώνου που «αναγνωρίζουν» το αντιγόνο. Η διαφοροποίηση οδηγεί στην εμφάνιση δύο τύπων κυττάρων - τελεστήςκαι κύτταρα μνήμη. Τα τελεστικά κύτταρα εμπλέκονται άμεσα στην απομάκρυνση ή την εξουδετέρωση ξένου υλικού. Τα τελεστικά κύτταρα περιλαμβάνουν ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα. Τα κύτταρα μνήμης είναι λεμφοκύτταρα που επιστρέφουν σε ανενεργή κατάσταση, αλλά μεταφέρουν πληροφορίες (μνήμη) σχετικά με μια συνάντηση με ένα συγκεκριμένο αντιγόνο. Όταν αυτό το αντιγόνο επανεισάγεται, είναι σε θέση να παρέχουν μια ταχεία ανοσοαπόκριση μεγαλύτερης έντασης (το λεγόμενο δευτερεύουσα απόκριση) λόγω του αυξημένου πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων και του σχηματισμού ανοσοκυττάρων.
Ανάλογα με τον μηχανισμό καταστροφής του αντιγόνου, γίνεται διάκριση μεταξύ της κυτταρικής ανοσίας και της χυμικής ανοσίας.
Στο κυτταρική ανοσίαΤα τελεστικά κύτταρα είναι κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα ή λεμφοκύτταρα φονείς. Εμπλέκονται άμεσα στην καταστροφή ξένων κυττάρων άλλων οργάνων ή παθολογικών ιδίων (για παράδειγμα, καρκινικών) κυττάρων και εκκρίνουν λυτικές ουσίες. Αυτή η αντίδραση αποτελεί τη βάση της απόρριψης ξένων ιστών κατά τη μεταμόσχευση ή όταν το δέρμα εκτίθεται σε χημικές (ευαισθητοποιητικές) ουσίες που προκαλούν υπερευαισθησία (τη λεγόμενη υπερευαισθησία καθυστερημένου τύπου) και άλλες αντιδράσεις.
Στο χυμική ανοσίαΤα τελεστικά κύτταρα είναι κύτταρα πλάσματος που συνθέτουν και απελευθερώνουν αντισώματα στο αίμα.
Μερικοί όροι από την πρακτική ιατρική:
· αγαμμασφαιριναιμία(αγαμμασφαιριναιμία; α- + γαμμασφαιρίνες + ελληνικά. χαΐμααίμα; συνώνυμο: υπογαμμασφαιριναιμία, σύνδρομο ανεπάρκειας αντισωμάτων) είναι η γενική ονομασία για μια ομάδα ασθενειών που χαρακτηρίζονται από την απουσία ή την απότομη μείωση του επιπέδου των ανοσοσφαιρινών στον ορό του αίματος.
· αυτοαντιγόνα(auto-+ αντιγόνα) - τα φυσιολογικά αντιγόνα του ίδιου του σώματος, καθώς και τα αντιγόνα που προκύπτουν υπό την επίδραση διαφόρων βιολογικών και φυσικοχημικών παραγόντων, σε σχέση με τα οποία σχηματίζονται αυτοαντισώματα.
· αυτοάνοση αντίδραση-- την ανοσολογική απόκριση του οργανισμού στα αυτοαντιγόνα.
· αλλεργία (αλλεργία; Ελληνικά αλλοςάλλο, διαφορετικό + ergonδράση) - μια κατάσταση αλλοιωμένης αντιδραστικότητας του σώματος με τη μορφή αυξημένης ευαισθησίας σε επαναλαμβανόμενη έκθεση σε οποιεσδήποτε ουσίες ή σε συστατικά των δικών του ιστών. Η αλλεργία βασίζεται σε μια ανοσολογική απόκριση που προκαλεί βλάβη στους ιστούς.
· ενεργό ανοσίαανοσία που προκύπτει από την ανοσολογική απόκριση του σώματος στην εισαγωγή ενός αντιγόνου.
· Τα κύρια κύτταρα που πραγματοποιούν ανοσολογικές αντιδράσεις είναι τα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα (και τα παράγωγά τους - πλασματοκύτταρα), τα μακροφάγα, καθώς και ένας αριθμός κυττάρων που αλληλεπιδρούν μαζί τους (μαστοκύτταρα, ηωσινόφιλα κ.λπ.).
Λεμφοκύτταρα
· Ο πληθυσμός των λεμφοκυττάρων είναι λειτουργικά ετερογενής. Υπάρχουν τρεις κύριοι τύποι λεμφοκυττάρων: Τ λεμφοκύτταρα, Β λεμφοκύτταρακαι το λεγόμενο μηδένλεμφοκύτταρα (0-κύτταρα). Τα λεμφοκύτταρα αναπτύσσονται από μη διαφοροποιημένους λεμφοειδείς πρόδρομους μυελού των οστών και, κατά τη διαφοροποίηση, λαμβάνουν λειτουργικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά (παρουσία δεικτών, επιφανειακοί υποδοχείς), που ανιχνεύονται με ανοσολογικές μεθόδους. Τα 0-λεμφοκύτταρα (μηδενικά) στερούνται επιφανειακών δεικτών και θεωρούνται ως αποθεματικός πληθυσμός αδιαφοροποίητων λεμφοκυττάρων.
· Τ λεμφοκύτταρα- ο πολυπληθέστερος πληθυσμός λεμφοκυττάρων, που αποτελεί το 70-90% των λεμφοκυττάρων του αίματος. Διαφοροποιούνται στον θύμο αδένα - τον θύμο (εξ ου και το όνομά τους), εισέρχονται στο αίμα και τη λέμφο και κατοικούν τις ζώνες Τ στα περιφερειακά όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος - λεμφαδένες (βαθύ μέρος του φλοιού), σπλήνα (περιαρτηριακά περιβλήματα λεμφικού οζίδια), σε μεμονωμένα και πολλαπλά ωοθυλάκια διαφόρων οργάνων, στα οποία, υπό την επίδραση αντιγόνων, σχηματίζονται Τ-ανοσοκύτταρα (ενεργός) και Τ-κύτταρα μνήμης. Τα Τ-λεμφοκύτταρα χαρακτηρίζονται από την παρουσία ειδικών υποδοχέων στο πλάσμα που είναι ικανοί να αναγνωρίζουν και να δεσμεύουν ειδικά αντιγόνα. Αυτοί οι υποδοχείς είναι προϊόντα γονιδίων ανοσοαπόκρισης. Τα Τ λεμφοκύτταρα παρέχουν κυτταρικόςανοσία, συμμετέχουν στη ρύθμιση της χυμικής ανοσίας, παράγουν κυτοκίνες υπό την επίδραση αντιγόνων.
· Στον πληθυσμό των Τ-λεμφοκυττάρων, διακρίνονται διάφορες λειτουργικές ομάδες κυττάρων: κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα (TC), ή Φονικά Τ κύτταρα(Tk), Τ βοηθητικά κύτταρα(Tx), Τ-κατασταλτές(Τχ). Οι Tc συμμετέχουν σε αντιδράσεις κυτταρικής ανοσίας, διασφαλίζοντας την καταστροφή (λύση) των ξένων κυττάρων και των δικών τους αλλοιωμένων κυττάρων (για παράδειγμα, καρκινικών κυττάρων). Οι υποδοχείς τους επιτρέπουν να αναγνωρίζουν πρωτεΐνες ιών και καρκινικών κυττάρων στην επιφάνειά τους. Σε αυτή την περίπτωση, η ενεργοποίηση του TC (killers) συμβαίνει υπό την επήρεια αντιγόνα ιστοσυμβατότηταςστην επιφάνεια ξένων κυττάρων.
· Επιπλέον, τα Τ λεμφοκύτταρα συμμετέχουν στη ρύθμιση της χυμικής ανοσίας με τη βοήθεια των Tx και Tc. Το Tx διεγείρει τη διαφοροποίηση των Β λεμφοκυττάρων, το σχηματισμό πλασματοκυττάρων από αυτά και την παραγωγή ανοσοσφαιρινών (Ig). Το Tx έχει επιφανειακούς υποδοχείς που συνδέονται με πρωτεΐνες στο πλάσμα των Β κυττάρων και των μακροφάγων, διεγείροντας την Tx και τα μακροφάγα να πολλαπλασιαστούν, να παράγουν ιντερλευκίνες (πεπτιδικές ορμόνες) και Β κύτταρα για να παράγουν αντισώματα.
· Έτσι, η κύρια λειτουργία του Tx είναι η αναγνώριση των ξένων αντιγόνων (που παρουσιάζονται από τα μακροφάγα), η έκκριση ιντερλευκινών, οι οποίες διεγείρουν τα Β λεμφοκύτταρα και άλλα κύτταρα να συμμετέχουν σε ανοσολογικές αντιδράσεις.
· Η μείωση του αριθμού Tx στο αίμα οδηγεί σε εξασθένηση των αμυντικών αντιδράσεων του οργανισμού (αυτά τα άτομα είναι πιο ευαίσθητα σε λοιμώξεις). Σημειώθηκε απότομη μείωση στον αριθμό της Τχ σε άτομα που είχαν μολυνθεί από τον ιό του AIDS.
· Τα Ts είναι ικανά να αναστέλλουν τη δραστηριότητα του Tx, των Β-λεμφοκυττάρων και των πλασματοκυττάρων. Συμμετέχουν σε αλλεργικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι Tc καταστέλλουν τη διαφοροποίηση των Β λεμφοκυττάρων.
· Μία από τις κύριες λειτουργίες των Τ-λεμφοκυττάρων είναι η παραγωγή κυτοκίνες, που έχουν διεγερτική ή ανασταλτική δράση στα κύτταρα που εμπλέκονται στην ανοσολογική απόκριση (χημειοτακτικοί παράγοντες, ανασταλτικός παράγοντας μακροφάγων - MIF, μη ειδικές κυτταροτοξικές ουσίες κ.λπ.).
· Φυσικοί δολοφόνοι. Μεταξύ των λεμφοκυττάρων στο αίμα, εκτός από τα προαναφερθέντα TC που εκτελούν τη λειτουργία των φονέων, υπάρχουν και οι λεγόμενοι φυσικοί δολοφόνοι (NK, Ν.Κ.), τα οποία εμπλέκονται επίσης στην κυτταρική ανοσία. Αποτελούν την πρώτη γραμμή άμυνας ενάντια στα ξένα κύτταρα και δρουν άμεσα, καταστρέφοντας γρήγορα τα κύτταρα. Τα NK στο ίδιο τους το σώμα καταστρέφουν καρκινικά κύτταρα και κύτταρα μολυσμένα με ιό. Τα TC αποτελούν μια δεύτερη γραμμή άμυνας, καθώς η ανάπτυξή τους από ανενεργά Τ λεμφοκύτταρα απαιτεί χρόνο, επομένως τίθενται σε δράση αργότερα από τα NKs. Τα ΝΚ είναι μεγάλα λεμφοκύτταρα με διάμετρο 12-15 μικρά, έχουν λοβωτό πυρήνα και αζουρόφιλα κοκκία (λυσοσώματα) στο κυτταρόπλασμα.
· Ανάπτυξη Τ- και Β-λεμφοκυττάρων
· Πρόγονος όλων των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος είναι τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (HSC). Τα HSC εντοπίζονται στην εμβρυϊκή περίοδο στον σάκο του κρόκου, στο ήπαρ και στον σπλήνα. Στην τελευταία περίοδο της εμβρυογένεσης, εμφανίζονται στο μυελό των οστών και συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται στη μεταγεννητική ζωή. Από το BMSC, ένα προγονικό κύτταρο λεμφοποιίας (λεμφοειδές πολυδύναμο προγονικό κύτταρο) σχηματίζεται στον μυελό των οστών, το οποίο δημιουργεί δύο τύπους κυττάρων: προ-Τ κύτταρα (πρόδρομα Τ κύτταρα) και προ-Β κύτταρα (πρόδρομα κύτταρα Β).
Διαφοροποίηση Τ λεμφοκυττάρων
· Τα προ-Τ κύτταρα μεταναστεύουν από τον μυελό των οστών μέσω του αίματος στο κεντρικό όργανο του ανοσοποιητικού συστήματος - τον θύμο αδένα. Ακόμη και κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη δημιουργείται ένα μικροπεριβάλλον στον θύμο αδένα που είναι σημαντικό για τη διαφοροποίηση των Τ λεμφοκυττάρων. Στη διαμόρφωση του μικροπεριβάλλοντος δίνεται ιδιαίτερος ρόλος στα δικτυοεπιθηλιακά κύτταρα αυτού του αδένα, ικανά να παράγουν πλήθος βιολογικά δραστικών ουσιών. Τα προ-Τ κύτταρα που μεταναστεύουν στον θύμο αποκτούν την ικανότητα να ανταποκρίνονται σε μικροπεριβαλλοντικά ερεθίσματα. Τα προ-Τ κύτταρα στον θύμο πολλαπλασιάζονται και μετασχηματίζονται σε Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν χαρακτηριστικά αντιγόνα μεμβράνης (CD4+, CD8+). Τα Τ-λεμφοκύτταρα δημιουργούν και «παραδίδουν» στην κυκλοφορία του αίματος και στις εξαρτώμενες από τον θύμο ζώνες των περιφερειακών λεμφικών οργάνων 3 τύπους λεμφοκυττάρων: Tc, Tx και Tc. Τα «παρθένα» Τ-λεμφοκύτταρα που μεταναστεύουν από τον θύμο αδένα (παρθένα Τ-λεμφοκύτταρα) είναι βραχύβια. Η ειδική αλληλεπίδραση με το αντιγόνο στα περιφερειακά λεμφοειδή όργανα χρησιμεύει ως η αρχή των διαδικασιών πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησής τους σε ώριμα και μακρόβια κύτταρα (Τ-ενεργά και Τ-κύτταρα μνήμης), τα οποία αποτελούν την πλειοψηφία των ανακυκλοφορούντων Τ-λεμφοκυττάρων.
· Δεν μεταναστεύουν όλα τα κύτταρα από τον θύμο αδένα. Μερικά Τ-λεμφοκύτταρα πεθαίνουν. Υπάρχει η άποψη ότι η αιτία του θανάτου τους είναι η προσκόλληση ενός αντιγόνου σε έναν ειδικό για το αντιγόνο υποδοχέα. Δεν υπάρχουν ξένα αντιγόνα στον θύμο αδένα, επομένως αυτός ο μηχανισμός μπορεί να χρησιμεύσει για την αφαίρεση των Τ-λεμφοκυττάρων που μπορούν να αντιδράσουν με τις δομές του ίδιου του σώματος, δηλ. εκτελούν τη λειτουργία προστασίας από αυτοάνοσες αντιδράσεις. Ο θάνατος ορισμένων λεμφοκυττάρων είναι γενετικά προγραμματισμένος (απόπτωση).
· Αντιγόνα διαφοροποίησης Τ κυττάρων. Κατά τη διαδικασία διαφοροποίησης των λεμφοκυττάρων εμφανίζονται στην επιφάνειά τους συγκεκριμένα μεμβρανικά μόρια γλυκοπρωτεϊνών. Τέτοια μόρια (αντιγόνα) μπορούν να ανιχνευθούν χρησιμοποιώντας ειδικά μονοκλωνικά αντισώματα. Έχουν ληφθεί μονοκλωνικά αντισώματα που αντιδρούν με ένα μόνο αντιγόνο κυτταρικής μεμβράνης. Χρησιμοποιώντας ένα σύνολο μονοκλωνικών αντισωμάτων, μπορούν να αναγνωριστούν υποπληθυσμοί λεμφοκυττάρων. Υπάρχουν σύνολα αντισωμάτων έναντι αντιγόνων διαφοροποίησης ανθρώπινων λεμφοκυττάρων. Τα αντισώματα σχηματίζουν σχετικά λίγες ομάδες (ή «συστάδες»), καθεμία από τις οποίες αναγνωρίζει μια μεμονωμένη πρωτεΐνη κυτταρικής επιφάνειας. Έχει δημιουργηθεί μια ονοματολογία αντιγόνων διαφοροποίησης ανθρώπινων λευκοκυττάρων που ανιχνεύονται από μονοκλωνικά αντισώματα. Αυτή η ονοματολογία CD ( CD - συστάδα διαφοροποίησης- συστάδα διαφοροποίησης) βασίζεται σε ομάδες μονοκλωνικών αντισωμάτων που αντιδρούν με τα ίδια αντιγόνα διαφοροποίησης.
· Έχουν ληφθεί πολυκλωνικά αντισώματα σε έναν αριθμό αντιγόνων διαφοροποίησης ανθρώπινων Τ-λεμφοκυττάρων. Κατά τον προσδιορισμό του συνολικού πληθυσμού των Τ κυττάρων, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μονοκλωνικά αντισώματα ειδικοτήτων CD (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7).
· Είναι γνωστά αντιγόνα διαφοροποίησης των Τ κυττάρων, τα οποία είναι χαρακτηριστικά είτε ορισμένων σταδίων οντογένεσης είτε υποπληθυσμών που διαφέρουν ως προς τη λειτουργική δραστηριότητα. Έτσι, το CD1 είναι ένας δείκτης της πρώιμης φάσης της ωρίμανσης των Τ-κυττάρων στον θύμο αδένα. Κατά τη διαδικασία της διαφοροποίησης των θυμοκυττάρων, οι δείκτες CD4 και CD8 εκφράζονται ταυτόχρονα στην επιφάνειά τους. Ωστόσο, στη συνέχεια ο δείκτης CD4 εξαφανίζεται από ορισμένα κύτταρα και παραμένει μόνο σε έναν υποπληθυσμό που έχει πάψει να εκφράζει το αντιγόνο CD8. Τα ώριμα κύτταρα CD4+ είναι Τχ. Το αντιγόνο CD8 εκφράζεται σε περίπου ⅓ περιφερικών Τ κυττάρων που ωριμάζουν από Τ λεμφοκύτταρα CD4+/CD8+. Το υποσύνολο CD8+ Τ κυττάρων περιλαμβάνει κυτταροτοξικά και κατασταλτικά Τ λεμφοκύτταρα. Τα αντισώματα στις γλυκοπρωτεΐνες CD4 και CD8 χρησιμοποιούνται ευρέως για τη διάκριση και το διαχωρισμό των Τ κυττάρων σε Τχ και Τχ, αντίστοιχα.
· Εκτός από τα αντιγόνα διαφοροποίησης, είναι γνωστοί και ειδικοί δείκτες των Τ-λεμφοκυττάρων.
· Οι υποδοχείς αντιγόνων Τ-κυττάρων είναι ετεροδιμερή παρόμοια με αντισώματα που αποτελούνται από πολυπεπτιδικές α- και β-αλυσίδες. Κάθε αλυσίδα έχει μήκος 280 αμινοξέα και το μεγάλο εξωκυτταρικό τμήμα κάθε αλυσίδας διπλώνεται σε δύο περιοχές που μοιάζουν με Ig: μία μεταβλητή (V) και μία σταθερή (C). Το ετεροδιμερές που μοιάζει με αντίσωμα κωδικοποιείται από γονίδια που συναρμολογούνται από πολλαπλά τμήματα γονιδίου κατά την ανάπτυξη των Τ κυττάρων στον θύμο αδένα.
· Υπάρχει αντιγονοεξαρτώμενη και αντιγονοεξαρτώμενη διαφοροποίηση και εξειδίκευση των Β- και Τ-λεμφοκυττάρων.
· Ανεξάρτητο από αντιγόνοΟ πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση είναι γενετικά προγραμματισμένοι να παράγουν κύτταρα ικανά να δώσουν έναν συγκεκριμένο τύπο ανοσοαπόκρισης όταν συναντούν ένα συγκεκριμένο αντιγόνο λόγω της εμφάνισης ειδικών «υποδοχέων» στο πλάσμα των λεμφοκυττάρων. Εμφανίζεται στα κεντρικά όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος (θύμος, μυελός των οστών ή θύλακας του Fabricius στα πτηνά) υπό την επίδραση συγκεκριμένων παραγόντων που παράγονται από κύτταρα που σχηματίζουν το μικροπεριβάλλον (δικτυωτό στρώμα ή δικτυοεπιθηλιακά κύτταρα στον θύμο αδένα).
· ΑντιγονοεξαρτώμενοΟ πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων συμβαίνει όταν συναντούν αντιγόνα σε περιφερειακά λεμφοειδή όργανα και σχηματίζονται τελεστικά κύτταρα και κύτταρα μνήμης (διατηρώντας πληροφορίες για το ενεργό αντιγόνο).
Τα προκύπτοντα Τ-λεμφοκύτταρα σχηματίζουν μια δεξαμενή μακρόβιος, επανακυκλοφορούντα λεμφοκύτταρα και Β λεμφοκύτταρα - βραχύβιακύτταρα.
66. Χαρακτηριστικά των Β-λεμφοκυττάρων.
Τα Β λεμφοκύτταρα είναι τα κύρια κύτταρα που εμπλέκονται στη χυμική ανοσία. Στον άνθρωπο, σχηματίζονται από HSC του κόκκινου μυελού των οστών, στη συνέχεια εισέρχονται στο αίμα και εποικίζουν περαιτέρω τις Β-ζώνες των περιφερειακών λεμφοειδών οργάνων - τον σπλήνα, τους λεμφαδένες και τα λεμφοειδή ωοθυλάκια πολλών εσωτερικών οργάνων. Το αίμα τους περιέχει το 10-30% του συνολικού πληθυσμού των λεμφοκυττάρων.
Τα Β λεμφοκύτταρα χαρακτηρίζονται από την παρουσία υποδοχέων επιφανειακής ανοσοσφαιρίνης (SIg ή MIg) για αντιγόνα στο πλάσμα. Κάθε Β κύτταρο περιέχει 50.000...150.000 αντιγονοειδικά μόρια SIg. Στον πληθυσμό των Β λεμφοκυττάρων υπάρχουν κύτταρα με διαφορετικά SIgs: η πλειοψηφία (⅔) περιέχει IgM, μικρότερος αριθμός (⅓) - IgG και περίπου 1-5% - IgA, IgD, IgE. Το πλάσμα των Β λεμφοκυττάρων περιέχει επίσης υποδοχείς συμπληρώματος (C3) και υποδοχείς Fc.
Όταν εκτίθενται σε ένα αντιγόνο, τα Β λεμφοκύτταρα στα περιφερειακά λεμφοειδή όργανα ενεργοποιούνται, πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα που συνθέτουν ενεργά αντισώματα διαφόρων τάξεων που εισέρχονται στο αίμα, τη λέμφο και το υγρό των ιστών.
Διαφοροποίηση Β κυττάρων
Οι πρόδρομοι των Β-λεμφοκυττάρων (προ-Β-κύτταρα) αναπτύσσονται περαιτέρω σε πτηνά στον θύλακα του Fabricius (bursa), από όπου προέρχεται το όνομα Β λεμφοκύτταρα, και στους ανθρώπους και τα θηλαστικά - στο μυελό των οστών.
Ο θύλακας του Fabricius (bursa Fabricii) είναι το κεντρικό όργανο της ανοσοποίησης στα πτηνά, όπου εμφανίζεται η ανάπτυξη των Β λεμφοκυττάρων, που βρίσκονται στην κλοάκα. Η μικροσκοπική του δομή χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολυάριθμων πτυχών καλυμμένων με επιθήλιο, στο οποίο εντοπίζονται λεμφοειδείς όζοι, οριοθετημένοι από μια μεμβράνη. Τα οζίδια περιέχουν επιθηλιακά κύτταρα και λεμφοκύτταρα σε διάφορα στάδια διαφοροποίησης. Κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης, σχηματίζεται μια μυελική ζώνη στο κέντρο του ωοθυλακίου και μια φλοιώδης ζώνη στην περιφέρεια (έξω από τη μεμβράνη), στην οποία πιθανώς μεταναστεύουν λεμφοκύτταρα από τη μυελική ζώνη. Λόγω του γεγονότος ότι μόνο Β-λεμφοκύτταρα σχηματίζονται στον θύλακα του Fabricius σε πτηνά, είναι ένα βολικό αντικείμενο για τη μελέτη της δομής και των ανοσολογικών χαρακτηριστικών αυτού του τύπου λεμφοκυττάρων. Η υπερμικροσκοπική δομή των Β λεμφοκυττάρων χαρακτηρίζεται από την παρουσία ομάδων ριβοσωμάτων με τη μορφή ροζέτες στο κυτταρόπλασμα. Αυτά τα κύτταρα έχουν μεγαλύτερους πυρήνες και λιγότερο πυκνή χρωματίνη από τα Τ λεμφοκύτταρα λόγω της αυξημένης περιεκτικότητας σε ευχρωματίνη.
Τα Β λεμφοκύτταρα διαφέρουν από άλλους τύπους κυττάρων στην ικανότητά τους να συνθέτουν ανοσοσφαιρίνες. Τα ώριμα Β λεμφοκύτταρα εκφράζουν Ig στην κυτταρική μεμβράνη. Τέτοιες μεμβρανικές ανοσοσφαιρίνες (MIg) λειτουργούν ως ειδικοί για το αντιγόνο υποδοχείς.
Τα προ-Β κύτταρα συνθέτουν ενδοκυτταρική κυτταροπλασματική IgM αλλά δεν έχουν επιφανειακούς υποδοχείς ανοσοσφαιρίνης. Τα παρθένα Β λεμφοκύτταρα μυελού των οστών έχουν υποδοχείς IgM στην επιφάνειά τους. Τα ώριμα Β λεμφοκύτταρα φέρουν υποδοχείς ανοσοσφαιρίνης διαφόρων τάξεων στην επιφάνειά τους - IgM, IgG κ.λπ.
Τα διαφοροποιημένα Β-λεμφοκύτταρα εισέρχονται στα περιφερειακά λεμφοειδή όργανα, όπου, υπό την επίδραση αντιγόνων, ο πολλαπλασιασμός και περαιτέρω εξειδίκευση των Β-λεμφοκυττάρων συμβαίνει με το σχηματισμό πλασμοκυττάρων και Β-κυττάρων μνήμης (MB).
Κατά την ανάπτυξή τους, πολλά Β κύτταρα μεταπηδούν από την παραγωγή αντισωμάτων μιας κατηγορίας σε παραγωγή αντισωμάτων άλλης κατηγορίας. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται αλλαγή κλάσης. Όλα τα Β κύτταρα ξεκινούν τις δραστηριότητες σύνθεσης αντισωμάτων τους παράγοντας μόρια IgM, τα οποία είναι ενσωματωμένα στην πλασματική μεμβράνη και χρησιμεύουν ως υποδοχείς για το αντιγόνο. Στη συνέχεια, ακόμη και πριν αλληλεπιδράσουν με το αντιγόνο, τα περισσότερα Β κύτταρα προχωρούν στην ταυτόχρονη σύνθεση μορίων IgM και IgD. Όταν ένα παρθένο κύτταρο Β αλλάζει από την παραγωγή μόνο του IgM που συνδέεται με τη μεμβράνη σε την ταυτόχρονη παραγωγή IgM και IgD που συνδέεται με τη μεμβράνη, η αλλαγή πιθανώς συμβαίνει λόγω αλλαγής στην επεξεργασία του RNA.
Όταν διεγείρονται από αντιγόνο, ορισμένα από αυτά τα κύτταρα ενεργοποιούνται και αρχίζουν να εκκρίνουν αντισώματα IgM, τα οποία κυριαρχούν στην πρωτογενή χυμική απόκριση.
Άλλα διεγερμένα από αντιγόνο κύτταρα μεταπηδούν στην παραγωγή αντισωμάτων IgG, IgE ή IgA. Τα κύτταρα Β μνήμης φέρουν αυτά τα αντισώματα στην επιφάνειά τους και τα ενεργά Β κύτταρα τα εκκρίνουν. Τα μόρια IgG, IgE και IgA ονομάζονται συλλογικά αντισώματα δευτερεύουσας τάξης επειδή φαίνεται να σχηματίζονται μόνο μετά από αντιγονική διέγερση και κυριαρχούν στις δευτερογενείς χυμικές αποκρίσεις.
Με τη βοήθεια μονοκλωνικών αντισωμάτων, κατέστη δυνατός ο εντοπισμός ορισμένων αντιγόνων διαφοροποίησης, τα οποία, ακόμη και πριν από την εμφάνιση κυτταροπλασματικών μ-αλυσίδων, καθιστούν δυνατή την ταξινόμηση των λεμφοκυττάρων που τα φέρουν ως Β-κυτταρική σειρά. Έτσι, το αντιγόνο CD19 είναι ο πιο πρώιμος δείκτης που επιτρέπει σε ένα λεμφοκύτταρο να ταξινομηθεί ως Β-κύτταρο. Υπάρχει στα προ-Β κύτταρα του μυελού των οστών και σε όλα τα περιφερικά Β κύτταρα.
Το αντιγόνο που ανιχνεύεται από μονοκλωνικά αντισώματα της ομάδας CD20 είναι ειδικό για τα Β λεμφοκύτταρα και χαρακτηρίζει μεταγενέστερα στάδια διαφοροποίησης.
Στις ιστολογικές τομές, το αντιγόνο CD20 ανιχνεύεται στα Β κύτταρα των βλαστικών κέντρων των λεμφοειδών οζιδίων και στον φλοιό των λεμφαδένων. Τα Β λεμφοκύτταρα φέρουν επίσης έναν αριθμό άλλων δεικτών (π.χ. CD24, CD37).
67. Τα μακροφάγα παίζουν σημαντικό ρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην επίκτητη ανοσία του οργανισμού. Η συμμετοχή των μακροφάγων στη φυσική ανοσία εκδηλώνεται στην ικανότητά τους να φαγοκυττάρουν και στη σύνθεση ενός αριθμού δραστικών ουσιών - πεπτικά ένζυμα, συστατικά του συστήματος συμπληρώματος, φαγοκυτταρίνη, λυσοζύμη, ιντερφερόνη, ενδογενές πυρετογόνο κ.λπ., τα οποία είναι τα κύρια. παράγοντες φυσικής ανοσίας. Ο ρόλος τους στην επίκτητη ανοσία είναι η παθητική μεταφορά αντιγόνου σε ανοσοεπαρκή κύτταρα (Τ και Β λεμφοκύτταρα) και η επαγωγή ειδικής απόκρισης στα αντιγόνα. Τα μακροφάγα εμπλέκονται επίσης στη διασφάλιση της ομοιόστασης του ανοσοποιητικού συστήματος ελέγχοντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που χαρακτηρίζονται από έναν αριθμό ανωμαλιών (κύτταρα όγκου).
Για τη βέλτιστη ανάπτυξη των ανοσολογικών αντιδράσεων υπό την επίδραση των περισσότερων αντιγόνων, η συμμετοχή των μακροφάγων είναι απαραίτητη τόσο στην πρώτη επαγωγική φάση της ανοσίας, όταν διεγείρουν τα λεμφοκύτταρα, όσο και στην τελική της φάση (παραγωγική), όταν συμμετέχουν στην παραγωγή αντισώματα και την καταστροφή του αντιγόνου. Τα αντιγόνα που φαγοκυτταρώνονται από τα μακροφάγα προκαλούν ισχυρότερη ανοσολογική απόκριση σε σύγκριση με εκείνα που δεν φαγοκυτταρώνονται από αυτά. Ο αποκλεισμός των μακροφάγων με την εισαγωγή ενός εναιωρήματος αδρανών σωματιδίων (για παράδειγμα, πτώματος) στο σώμα του ζώου εξασθενεί σημαντικά την ανοσολογική απόκριση. Τα μακροφάγα είναι ικανά να φαγοκυττάρουν τόσο διαλυτά (για παράδειγμα, πρωτεΐνες) όσο και σωματιδιακά αντιγόνα. Τα σωματιδιακά αντιγόνα προκαλούν ισχυρότερη ανοσολογική απόκριση.
Ορισμένοι τύποι αντιγόνων, για παράδειγμα πνευμονιόκοκκοι, που περιέχουν ένα συστατικό υδατάνθρακα στην επιφάνεια, μπορούν να φαγοκυτταρωθούν μόνο μετά από προκαταρκτική οψωνισμός. Η φαγοκυττάρωση διευκολύνεται πολύ εάν οι αντιγονικοί καθοριστικοί παράγοντες ξένων κυττάρων οψωνιστούν, δηλ. συνδέεται με ένα αντίσωμα ή ένα σύμπλεγμα αντισώματος και συμπληρώματος. Η διαδικασία οψωνοποίησης εξασφαλίζεται από την παρουσία υποδοχέων στη μεμβράνη των μακροφάγων που δεσμεύουν μέρος του μορίου αντισώματος (θραύσμα Fc) ή μέρος του συμπληρώματος (C3). Μόνο αντισώματα κατηγορίας IgG μπορούν να συνδεθούν απευθείας στη μεμβράνη των μακροφάγων στον άνθρωπο όταν είναι σε συνδυασμό με το αντίστοιχο αντιγόνο. Το IgM μπορεί να συνδεθεί στη μεμβράνη των μακροφάγων παρουσία συμπληρώματος. Τα μακροφάγα είναι σε θέση να «αναγνωρίζουν» διαλυτά αντιγόνα, όπως η αιμοσφαιρίνη.
Υπάρχουν δύο στάδια στον μηχανισμό αναγνώρισης αντιγόνου που συνδέονται στενά μεταξύ τους. Το πρώτο στάδιο περιλαμβάνει τη φαγοκυττάρωση και την πέψη του αντιγόνου. Στο δεύτερο στάδιο, πολυπεπτίδια, διαλυτά αντιγόνα (λευκωματίνες ορού) και σωματιδιακά βακτηριακά αντιγόνα συσσωρεύονται στα φαγολυσοσώματα του μακροφάγου. Αρκετά εισαγόμενα αντιγόνα μπορούν να βρεθούν στα ίδια φαγολυσοσώματα. Η μελέτη της ανοσογονικότητας διαφόρων υποκυτταρικών κλασμάτων αποκάλυψε ότι ο πιο ενεργός σχηματισμός αντισωμάτων προκαλείται από την εισαγωγή λυσοσωμάτων στο σώμα. Το αντιγόνο βρίσκεται επίσης στις κυτταρικές μεμβράνες. Το μεγαλύτερο μέρος του επεξεργασμένου αντιγονικού υλικού που απελευθερώνεται από τα μακροφάγα έχει διεγερτική επίδραση στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κλώνων Τ- και Β-λεμφοκυττάρων. Μια μικρή ποσότητα αντιγονικού υλικού μπορεί να παραμείνει για μεγάλο χρονικό διάστημα στα μακροφάγα με τη μορφή χημικών ενώσεων που αποτελούνται από τουλάχιστον 5 πεπτίδια (πιθανώς σε σχέση με RNA).
Στις Β-ζώνες των λεμφαδένων και της σπλήνας υπάρχουν εξειδικευμένα μακροφάγα (δενδριτικά κύτταρα), στην επιφάνεια των πολυάριθμων διεργασιών τους αποθηκεύονται πολλά αντιγόνα που εισέρχονται στο σώμα και μεταδίδονται στους αντίστοιχους κλώνους των Β-λεμφοκυττάρων. Στις ζώνες Τ των λεμφικών ωοθυλακίων υπάρχουν αλληλένδετα κύτταρα που επηρεάζουν τη διαφοροποίηση των κλώνων των Τ-λεμφοκυττάρων.
Έτσι, τα μακροφάγα παίρνουν άμεσο ενεργό μέρος στη συνεργατική αλληλεπίδραση των κυττάρων (Τ- και Β-λεμφοκύτταρα) στις ανοσολογικές αντιδράσεις του σώματος.
ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΟΥ ΚΥΡΙΟΥ ΣΥΜΠΛΟΚΟΥ ΙΣΤΟΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ
MHC (Major Histocompatibility Complex) - κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας - ένα σύστημα γονιδίων που κωδικοποιούν αντιγόνα που καθορίζουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος
HLA (Human Leucocyte Antigen) - σύμπλεγμα μείζονος ανθρώπινης ιστοσυμβατότητας
Ιστορία της ανακάλυψης
Έναρξη λειτουργίας του ΜΝΣ.
Βραβείο Νόμπελ 1980
Jean Dosset
Ανακαλύφθηκε το πρώτο ανθρώπινο αντιγόνο ιστοσυμβατότητας (HLA)
Τζορτζ Σνελ
Ανακαλύφθηκαν αντιγόνα ιστοσυμβατότητας σε ποντικούς (σύμπλεγμα H-2)
Baruch Benacerraf
Ανακαλύφθηκαν γονίδια ανοσοαπόκρισης (γονίδια Ir)
Λειτουργίες του Υπουργείου Φορολογίας
- · Αναγνώριση «φίλου ή εχθρού» - αντίδραση απόρριψης μοσχεύματος, GVHD (αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή)
- · Ρύθμιση αλληλεπιδράσεων μεταξύ κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος - περιορισμός της συμμετοχής των λεμφοκυττάρων στην ανοσολογική απόκριση, μέσω της παρουσίασης αντιγόνων
- · Ρύθμιση της ισχύος της ανοσολογικής απόκρισης στο αντιγόνο - γονίδια ανοσοαπόκρισης (Ir) - από τα Αγγλικά ανοσολογική απόκριση
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΜΝΣ
Τα γονίδια του συμπλέγματος MHC (σε αντίθεση με τα γονίδια TCR και Ig) δεν υφίστανται ανασυνδυασμό.
Ο μηχανισμός της προσαρμογής τους στη μεταβλητότητα (ένα απεριόριστο σύνολο δυνητικών Ags) έγκειται στον γενετικό πολυμορφισμό, την πολυγονικότητα και τον συνεπικρατή τρόπο κληρονομικότητας
ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΣ
Η ύπαρξη μεγάλου αριθμού διαφορετικών ειδικοτήτων γονιδίου HLA σε κάθε θέση. Τα γονίδια διαφέρουν μεταξύ τους στις αλληλουχίες νουκλεοτιδίων που περιλαμβάνονται στη μεταβλητή περιοχή του DNA
ΠΟΛΥΓΕΝΙΚΟΤΗΤΑ
Η παρουσία αρκετών μη αλληλικών στενά συνδεδεμένων γονιδίων, τα πρωτεϊνικά προϊόντα των οποίων είναι δομικά παρόμοια και εκτελούν πανομοιότυπες λειτουργίες
ΠΟΛΥΓΕΝΙΚΟΤΗΤΑ και ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΣ
Σύστημα HLA, περιλαμβάνει γονίδια
1η τάξη: A, B, C; 2 τάξεις: DR, DP, DG
ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΧΑΡΤΗΣ MNS
Αριθμός ανθρώπινου χρωμοσώματος - 6p 21.1-21.3
Τα γονίδια MHC χωρίζονται σε τρεις ομάδες.
Κάθε ομάδα περιλαμβάνει γονίδια που ελέγχουν τη σύνθεση πολυπεπτιδίων μιας από τις τρεις κατηγορίες MHC
MHC-I τάξη
Τα γονίδια των ομάδων HLA-A, HLA-B και HLA-C κωδικοποιούν μόρια MHC τάξης Ι.
Κατηγορία MHC-II
Τα γονίδια των ομάδων HLA-DP, HLA-DQ και HLA-DR κωδικοποιούν μόρια MHC τάξης II. ιστοσυμβατότητα γενετικός πολυμορφισμός ιικός
- · Το MHC-III υποδηλώνει την περιοχή μεταξύ MHC-I και MHC-II, γονιδίων που κωδικοποιούν ορισμένα συστατικά του συστήματος συμπληρώματος (C4a και C4b, C2, παράγοντας Β), κυτοκίνες (TNF-b και λεμφοτοξίνη), 21-υδροξυλάση (ένζυμο) χαρτογραφούνται εδώ, εμπλέκονται στη βιοσύνθεση στεροειδών ορμονών), κ.λπ.
- · Τα μη κλασικά γονίδια δεν ανήκουν σε καμία κατηγορία MHC. 6 τέτοια γονίδια έχουν περιγραφεί στην περιοχή όπου βρίσκονται τα γονίδια MHC-I (E, F, G, H, J, X) και 6 στην περιοχή MHC-II (DM, DO, CLIP, TAP, LMP, LNA)
ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΑ ΜΝΦ
Τα γονίδια MHC είναι συνεπικρατούντα, δηλ. γονίδια στα μητρικά και πατρικά χρωμοσώματα εκφράζονται ταυτόχρονα. Υπάρχουν 3 γονίδια MHC-I (A, B, C) σε καθένα από τα ομόλογα χρωμοσώματα, υπάρχουν επίσης 3 γονίδια MHC-II (DP, DQ, DR). Επομένως, εάν η μητέρα και ο πατέρας δεν μοιράζονται τα ίδια αλληλόμορφα, τότε κάθε άτομο έχει τουλάχιστον 12 διαφορετικά κύρια αλληλόμορφα για κάθε γονίδιο MHC κατηγορίας I και II συνδυαστικά.
Συγκυριαρχία
Είναι γνωστά περίπου 2000 αλληλόμορφα γονίδια.
Αλληλόμορφα HLA τάξης Ι - περισσότερα από 900
Αλληλόμορφα HLA τάξης II - περισσότερα από 600
Τα γονιδιακά προϊόντα MHC διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην αναγνώριση του «εαυτού ή του εχθρού» στην ανοσολογική απόκριση
ΔΟΜΗ
κλασικό MNS
Τάξη Ι
Τάξη II
ΤΟΠΟΙ ΤΟΠΟΙ
A, B, C DP, DQ, DR
MNS I τάξη
Ένα μόριο κατηγορίας Ι αποτελείται από 2 αλυσίδες. Βαριά β-αλυσίδα και ελαφριά β2-μικροσφαιρίνη
Η β-αλυσίδα περιλαμβάνει τρία θραύσματα: εξωκυτταρικό, διαμεμβρανικό και κυτταροπλασματικό.
Το εξωκυττάριο περιέχει 3 τομείς - b1, b2 και b3. Η δέσμευση του αντιγονικού πεπτιδίου λαμβάνει χώρα στη σχισμή που σχηματίζεται από τις περιοχές b1 και b2.
Εξωνική οργάνωση γονιδίων που κωδικοποιούν την β-αλυσίδα μορίων κατηγορίας Ι
- Εξώνιο 1, που κωδικοποιεί ένα πεπτίδιο σήματος,
- 4 εξόνια που κωδικοποιούν 3 εξωτερικές και διαμεμβρανικές περιοχές,
- 2 εξόνια που κωδικοποιούν μια μικρή κυτταροπλασματική περιοχή
Έκφραση και συναρτήσεις MHC κλάσης 1
Τα αντιγόνα έκφρασης υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα, τους ιστούς και τα όργανα, επομένως είναι τα κύρια μεταμοσχευτικά αντιγόνα.
- · Αντίδραση απόρριψης μοσχεύματος.
- · Περιορισμός της δραστηριότητας των κυτταροτοξικών αντιδράσεων των Τ-φονέων.
Παρουσίαση AG
Το MHC-I «εξυπηρετεί» τη ζώνη του κυτταρολύματος, το οποίο επικοινωνεί μέσω των πυρηνικών πόρων με το περιεχόμενο του πυρήνα. Εδώ συμβαίνει η αναδίπλωση των μορίων της συντιθέμενης πρωτεΐνης.
Όταν συμβαίνουν σφάλματα (συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης ιικών πρωτεϊνών), τα πρωτεϊνικά προϊόντα διασπώνται σε σύμπλοκα πολυπρωτεασών (πρωτεασώματα). Τα προκύπτοντα πεπτίδια συνδέονται με μόρια MHC-I, τα οποία παρουσιάζουν ενδοκυτταρικά σχηματισμένο πεπτίδιο Ags σε Τ λεμφοκύτταρα. Επομένως, τα CD8+ Τ λεμφοκύτταρα, τα οποία αναγνωρίζουν σύμπλοκα Ag με MHC-I, εμπλέκονται κυρίως στην προστασία από ιογενείς καθώς και ενδοκυτταρικές βακτηριακές λοιμώξεις
Στάδια παρασκευής ιικών πρωτεϊνών για αλληλεπίδραση με μόρια κατηγορίας Ι του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας
Στάδιο Ι - καταστροφή ιικών πρωτεϊνών που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα με τη βοήθεια ενός συμπλέγματος πρωτεάσης - πρωτεασωμάτων.
Στάδιο II - μεταφορά των πεπτιδίων που προκύπτουν στον εσωτερικό χώρο του ενδοπλασματικού δικτύου με τη βοήθεια των TAP-1 και TAP-2, σχηματίζοντας ένα ετεροδιμερές στην ενδοπλασματική μεμβράνη.
Στάδιο III - συνάντηση μεταφερόμενων πεπτιδίων με μόρια MHC τάξης Ι. Η αλληλεπίδραση του πεπτιδίου με ένα μόριο τάξης Ι οδηγεί στην αποκόλληση της καλνεξίνης. Το προκύπτον μόριο πεπτιδίου: κατηγορίας Ι είναι έτοιμο για περαιτέρω μεταφορά στην πλασματική μεμβράνη.
Στάδιο IV - το σύμπλοκο μεταφέρεται μέσω της συσκευής Golgi στην κυτταρική επιφάνεια, το ιικό πεπτίδιο σε σύμπλοκο με ένα μόριο MHC κατηγορίας Ι γίνεται προσβάσιμο (ανοσογόνο) για την αναγνώρισή του από το TCR
MHC κατηγορίας II
Ένα μόριο τάξης II είναι ένα ετεροδιμερές δύο μη ομοιοπολικά συνδεδεμένων αλυσίδων b και c, καθεμία από τις οποίες περιλαμβάνει δύο τομείς: b1, b2 και b1, b2 (αντίστοιχα). Η περιοχή δέσμευσης αντιγόνου σχηματίζεται από περιοχές b1 και b1.
Εξωνική οργάνωση γονιδίων που κωδικοποιούν αλυσίδες b και c μορίων τάξης II
- Το εξόνιο 1 κωδικοποιεί την ακολουθία οδηγών.
- Τα εξόνια 2 και 3 είναι τα πρώτα (b-1 ή c-1) και τα δεύτερα (b-2 ή c-2) εξωτερικά πεδία, αντίστοιχα.
- Το εξόνιο 4 κωδικοποιεί τη διαμεμβρανική περιοχή και μέρος του κυτταροπλασματικού θραύσματος.
- Εξόνια 5 και 6 - κυτταροπλασματική "ουρά"
Έκφραση και συναρτήσεις MHC τάξης II
Η έκφραση των αντιγόνων παρουσιάζεται σε μακροφάγα, Β λεμφοκύτταρα και ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα.
Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή
Περιορισμός αλληλεπιδράσεων:
- T-h1
- T-h2
MHC-II. Η ζώνη «συντήρησης» συνδέεται με το εξωκυτταρικό περιβάλλον και με τα κυτταρικά οργανίδια (συσκευή Golgi, EPS, λυσοσώματα, ενδοσώματα και φαγοσώματα).
Τα πεπτίδια που σχηματίζονται σε αυτή τη ζώνη είναι εξωκυτταρικής προέλευσης - είναι προϊόντα πρωτεόλυσης πρωτεϊνών που συλλαμβάνονται από το κύτταρο μέσω ενδοκυττάρωσης ή φαγοκυττάρωσης. Τα μόρια MHC-II, με τη βοήθεια της καλνεξίνης, εκτίθενται μέσα σε κυστίδια (ενδοσώματα ή φαγολυσοσώματα) και μόνο εδώ, έχοντας έρθει σε επαφή με το πεπτίδιο Ag, παίρνουν την απαραίτητη διαμόρφωση για περαιτέρω έκφραση στην κυτταρική μεμβράνη.
Έτσι, τα μόρια MHC-II παρουσιάζουν Ag κατά την ανάπτυξη ανοσολογικών αποκρίσεων σε εξωκυτταρικές λοιμώξεις. Τον κύριο ρόλο σε αυτές τις αντιδράσεις παίζουν τα CD4+ Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία αναγνωρίζουν το Ag σε συνδυασμό με το MHC-II. Στάδια παρασκευής ιικών πρωτεϊνών για αλληλεπίδραση με μόρια τάξης II του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας.
Στάδιο Ι - απορρόφηση βακτηρίων ή των τοξινών τους από ένα φαγοκυτταρικό κύτταρο ικανό για παρουσίαση αντιγόνου και καταστροφή του δεσμευμένου υλικού σε μεμονωμένα πεπτίδια σε φαγολυσοσώματα.
Στάδιο II - στον εσωτερικό χώρο του ER, συναρμολογούνται μόρια τάξης II, τα οποία, πριν συναντήσουν το πεπτίδιο, συμπλέκονται με την αμετάβλητη αλυσίδα (Ii). Αυτή η πρωτεΐνη προστατεύει το μόριο κατηγορίας II από τυχαίες συναντήσεις με βακτηριακά πεπτίδια στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Το σύμπλοκο του μορίου της τάξης II με το Ii φεύγει από το ενδοπλασματικό δίκτυο ως μέρος του κενοτόπου.
Στάδιο III - το κενοτόπιο που περιέχει ένα σύμπλεγμα μορίου τάξης II με τάξη Ιi συγχωνεύεται με το φαγολυσόσωμα. Οι πρωτεάσες καταστρέφουν την πρωτεΐνη II και αφαιρούν την απαγόρευση της αλληλεπίδρασης του MHC II με βακτηριακά πεπτίδια. Το σύμπλοκο πεπτιδίου + MHC II μέσα στο εκκριτικό κενοτόπιο μετακινείται προς τη μεμβράνη. Το αποτέλεσμα είναι η έκφραση του πεπτιδίου AG σε σύμπλοκο με MHC τάξης II στην κυτταρική επιφάνεια.
Αυτό διασφαλίζει τη διαθεσιμότητα του πεπτιδίου Ag στα TCR κύτταρα.
ΣΥΓΚΡΙΣΗ MHC κατηγορίας I και II
Η δομή των μορίων HLA τάξης II είναι θεμελιωδώς παρόμοια με τη δομή των μορίων κατηγορίας Ι, παρά τη διαφορά στη σύνθεση των υπομονάδων που τα σχηματίζουν.
TM - διαμεμβρανική περιοχή, CIT - κυτταροπλασματική περιοχή, EC - εξωκυτταρική περιοχή
Έκφραση στην κυτταρική μεμβράνη
Nogais: εθνικότητα, ιστορία, παραδόσεις και έθιμα Ποια γλώσσα μιλούν οι Nogais;
Λαοί Ποιοι λαοί κατοικούν στο Αρχάγγελσκ
Βιογραφία Γεννήθηκα στο ζώδιο του παππού μου