Šta je polimorfizam gena? Genetski polimorfizam, njegovi biološki, medicinski i socijalni aspekti

Polimorfizam ljudskih populacija. genetsko opterećenje.

Klasifikacija polimorfizma.
Genetski polimorfizam ljudske populacije.
genetsko opterećenje.
Genetski aspekti predispozicije za bolesti.

Prirodna selekcija može:

Stabilizirajte pogled;

Dovesti do novog formiranja vrsta;

Promovirajte raznolikost.

Polimorfizam- postojanje u jednoj populaciji panmiksa dva ili više oštro različitih fenotipa. Mogu biti normalne ili abnormalne. Polimorfizam je intrapopulacijski fenomen.

Polimorfizam se dešava:

hromozomski;

tranzicija;

Balansirano.

Genetski polimorfizam javlja se kada je gen predstavljen sa više od jednog alela. Primjer su sistemi krvnih grupa.

Kromosomski polimorfizam- među pojedincima postoje razlike u pojedinačnim hromozomima. Ovo je rezultat hromozomskih aberacija. Postoje razlike u heterohromatskim regionima. Ako promjene nemaju patološke posljedice - hromozomski polimorfizam, priroda mutacija je neutralna.

Tranzicioni polimorfizam- zamjena u populaciji jednog starog alela novim, koji je u datim uslovima korisniji. Osoba ima gen za haptoglobin - Hp1f, Hp 2fs. Stari alel je Hp1f, novi je Hp2fs. Hp stvara kompleks sa hemoglobinom i izaziva agregaciju eritrocita u akutnoj fazi bolesti.

Balansirani polimorfizam- javlja se kada nijedan od genotipova ne koristi, a prirodna selekcija favorizuje raznolikost.

Svi oblici polimorfizma vrlo su rasprostranjeni u prirodi u populacijama svih organizama. U populacijama organizama koji se spolno razmnožavaju uvijek postoji polimorfizam.

Korenski "morfizam" uključuje razmatranje strukture.

Sada se pod pojmom "polimorfizam" podrazumijeva svaka osobina koja je genetski određena i nije posljedica fenokopije. Vrlo često postoje 2 alternativna znaka, o kojima se onda govori dimorfizam. Na primjer, seksualni dimorfizam.

Do sredine 1960-ih (tačnije 1966. godine) polimorfizmi su proučavani pomoću mutacija sa morfološka karakteristika. Događaju se s malom učestalošću, dovode do ozbiljnih promjena i stoga su vrlo uočljive.

Timofejev - Risovski "o cvetnim morfima berlinske populacije bubamare ...". 8 vrsta farbanja. 3 češće (crne mrlje na crvenoj pozadini) - crveni morfovi, ako je obrnuto - crni morfovi. Utvrdio sam da su crvene dominantne, a crne recesivne. Više je crvenih zimi, crnih ljeti. Prisustvo polimorfizma u populaciji je adaptivno.

Proučavanje boje baštenskog puža u Evropi.

Godine 1960. Hubby i Lewontin su predložili korištenje elektroforeze za određivanje oblika ljudskih i životinjskih proteina. Postoji distribucija proteina u slojevima zbog naboja. Metoda je vrlo precizna. Primjer su izoenzimi. Organizmi iste vrste imaju nekoliko oblika enzima koji kataliziraju istu kemijsku reakciju, ali se razlikuju po strukturi. Njihova aktivnost takođe varira. Njihova fizičko-hemijska svojstva su takođe odlična.16% strukturnih genskih lokusa je polimorfno. Glukoza-6-fosfataza ima 30 oblika. Često postoji prianjanje na pod. U klinici se odavno razlikuju laktatne dehidrogenaze (LDH), kojih ima 5 oblika. Ovaj enzim pretvara glukozu u piruvat, koncentracija jednog ili drugog izoenzima u različitim organima razlikuje se od toga na čemu se temelji laboratorijska dijagnoza bolesti.

Beskičmenjaci su polimorfniji od kičmenjaka. Što je populacija polimorfnija, to je evolucijski plastičnija. U populaciji, velike zalihe alela nemaju maksimalnu sposobnost na datom mjestu u datom trenutku. Ove zalihe se javljaju u malom broju i heterozigotne su. Nakon promjena u uvjetima postojanja, oni mogu postati korisni i početi se akumulirati - prijelazni polimorfizam. Velike genetske zalihe pomažu populaciji da odgovori na svoje okruženje. Jedan od mehanizama koji održavaju raznolikost je superiornost heterozigota. Kod potpune dominacije nema manifestacije, kod nepotpune dominacije uočava se heterozis. U populaciji selekcija održava genetski nestabilnu heterozigotnu strukturu, a takva populacija sadrži 3 vrste jedinki (AA, Aa, aa). Kao rezultat prirodne selekcije dolazi do genetske smrti, što smanjuje reproduktivni potencijal populacije. Stanovništvo opada. Stoga je genetska smrt opterećenje za populaciju. Ona se takođe zove genetski teret.

genetski teret- dio nasljedne varijabilnosti populacije, koji određuje pojavu manje prilagođenih jedinki koje podliježu selektivnoj smrti kao rezultat prirodne selekcije.

Postoje 3 vrste genetskog tereta.

1. Mutacijski.

2. Segregacija.

3. Zamjena.

Svaka vrsta genetskog tereta korelira sa određeni tip prirodna selekcija.

mutacijski genetski teret- nuspojava proces mutacije. Stabilizacija prirodne selekcije uklanja štetne mutacije iz populacije.

Segregacijski genetski teret- karakteristika populacija koje koriste prednost heterozigota. Uklanjaju se slabije prilagođene homozigotne jedinke. Ako su oba homozigota smrtonosna, polovina potomaka umire.

Zamjenski genetski teret- stari alel je zamijenjen novim. Odgovara vozni oblik prirodna selekcija i tranzicioni polimorfizam.

Genetski polimorfizam stvara sve uslove za kontinuiranu evoluciju. Kada se u okruženju pojavi novi faktor, stanovništvo je u stanju da se prilagodi novim uslovima. Na primjer, otpornost insekata na razne vrste insekticida.

Po prvi put, genetsko opterećenje u ljudskoj populaciji utvrđeno je 1956. godine na sjevernoj hemisferi i iznosilo je 4%. One. 4% djece rođeno je s nasljednom patologijom. Tokom narednih godina, više od milion jedinjenja uneseno je u biosferu (više od 6000 godišnje). Dnevno - 63000 hemijska jedinjenja. Sve veći uticaj izvora radioaktivnog zračenja. Struktura DNK je slomljena.

3% djece u SAD-u pati od urođene mentalne retardacije (čak ni u srednjoj školi).

Trenutno se broj kongenitalnih abnormalnosti povećao za 1,5-2 puta (10%), a medicinski genetičari govore o cifri od 12-15%.

Zaključak: zaštititi životnu sredinu.

Genetski polimorfizam je stanje u kojem postoji dugoročna raznolikost gena, ali je učestalost najrjeđeg gena u populaciji veća od jedan posto. Njegovo održavanje nastaje zbog stalne mutacije gena, kao i njihove stalne rekombinacije. Prema studijama koje su proveli naučnici, genetski polimorfizam je dobio široku upotrebu, jer može postojati nekoliko miliona kombinacija gena.

velike zalihe

Od velike zalihe polimorfizam zavisi od najbolje adaptacije populacije na novu sredinu, a u tom slučaju evolucija se odvija mnogo brže. Ne postoji praktična mogućnost da se tradicionalnim genetskim metodama proceni ukupan broj polimorfnih alela. To je zbog činjenice da se prisustvo određenog gena u genotipu ostvaruje ukrštanjem jedinki koje imaju različite fenotipske karakteristike određene genom. Ako se zna koji dio u određenoj populaciji čine jedinke s različitim fenotipom, tada postaje moguće utvrditi broj alela od kojih ovisi formiranje određene osobine.

Kako je sve počelo?

Genetika se počela ubrzano razvijati 60-ih godina prošlog stoljeća, tada su se počeli koristiti enzimi u gelu, što je omogućilo određivanje genetskog polimorfizma. Šta je ovo metoda? Uz pomoć njega dolazi do kretanja proteina u električnom polju, što zavisi od veličine pomaknutog proteina, njegove konfiguracije, kao i ukupnog naboja u različitim dijelovima gela. Nakon toga, ovisno o lokaciji i broju mrlja koje su se pojavile, identificira se identificirana tvar. Za procjenu polimorfizma proteina u populaciji, vrijedi ispitati otprilike 20 ili više lokusa. Zatim koristeći matematička metoda Određuje se broj i odnos homo- i heterozigota. Prema istraživanjima, neki geni mogu biti monomorfni, dok su drugi neobično polimorfni.

Vrste polimorfizma

Pojam polimorfizma je izuzetno širok, uključuje prijelaznu i uravnoteženu verziju. Zavisi od selektivne vrijednosti gena i prirodne selekcije, koja vrši pritisak na populaciju. Osim toga, može biti genski i hromozomski.

Genski i hromozomski polimorfizam

Polimorfizam gena je u tijelu predstavljen s više od jednog alela, a upečatljiv primjer za to može biti krv. Kromosomska je razlika unutar hromozoma, koja nastaje zbog aberacija. Istovremeno, postoje razlike u heterohromatskim regionima. U nedostatku patologije koja će dovesti do kršenja ili smrti, takve su mutacije neutralne.

Tranzicioni polimorfizam

Prijelazni polimorfizam nastaje kada se alel koji je nekada bio uobičajen u populaciji zamijeni drugim koji svom nosiocu daje veću prilagodljivost (ovo se također naziva multipli alelizam). Kod ove raznolikosti dolazi do pomaka u smjeru postotak genotipova, zbog toga se odvija evolucija, a vrši se i njena dinamika. Fenomen industrijskog mehanizma može biti dobar primjer koji karakterizira prijelazni polimorfizam. Kakav je to pokazuje jednostavan leptir, koji je razvojem industrije bijelu boju svojih krila promijenio u tamnu. Ovaj fenomen se počeo opažati u Engleskoj, gdje je više od 80 vrsta leptira blijedokrem boje potamnilo, što je prvi put uočeno nakon 1848. u Manchesteru u vezi sa brzim razvojem industrije. Već 1895. godine više od 95% moljaca dobilo je tamnu boju krila. Takve promjene povezane su s činjenicom da su stabla drveća postala više zadimljena, a laki leptiri su postali lak plijen drozdova i crvendaća. Promjene su nastale zbog mutantnih melanističkih alela.

Balansirani polimorfizam

Definicija "uravnoteženog polimorfizma" karakterizira odsustvo pomaka u bilo kojem numeričkom omjeru razne forme genotipova u populaciji koja je u stabilnim uslovima životne sredine. To znači da iz generacije u generaciju omjer ostaje isti, ali može blago fluktuirati unutar jedne ili druge vrijednosti, koja je konstantna. U poređenju sa prolaznim, uravnoteženim polimorfizmom - šta je to? To je prvenstveno statički evolucijski proces. II Šmalgauzen je 1940. godine takođe dao naziv heteromorfizmu ravnoteže.

Primjer uravnoteženog polimorfizma

Dobar primjer uravnoteženog polimorfizma je prisustvo dva spola kod mnogih monogamnih životinja. To je zbog činjenice da imaju jednake selektivne prednosti. Njihov odnos unutar jedne populacije je uvijek jednak. Ako u populaciji postoji poligamija, može se narušiti selektivni odnos predstavnika oba spola, u kom slučaju predstavnici istog spola mogu biti ili potpuno uništeni ili eliminirani iz reprodukcije u više nego pripadnici suprotnog pola.

Drugi primjer bi bila grupna pripadnost krvi prema sistemu AB0. U ovom slučaju, učestalost različitih genotipova u različitim populacijama može biti različita, ali uz to, iz generacije u generaciju ne mijenja svoju postojanost. Jednostavno rečeno, nijedan genotip nema selektivnu prednost nad drugim. Prema statistikama, muškarci s prvom krvnom grupom imaju duži životni vijek od ostatka jačeg spola s drugim krvnim grupama. Uporedo sa ovim, rizik od razvoja čira na dvanaestopalačnom crevu u prisustvu prve grupe je veći, ali može doći do perforacije, što će uzrokovati smrt u slučaju zakašnjele pomoći.

genetska ravnoteža

Ovo krhko stanje može biti narušeno u populaciji kao posljedica onih u nastajanju, a one moraju biti sa određenom učestalošću iu svakoj generaciji. Istraživanja su pokazala da su polimorfizmi gena sistema hemostaze, čije dekodiranje jasno daje do znanja da li evolucijski proces doprinosi ovim promjenama ili, obrnuto, djeluje protiv, izuzetno su važni. Ako pratimo tok mutantnog procesa u određenoj populaciji, možemo procijeniti i njegovu vrijednost za adaptaciju. Može biti jednaka jedan ako proces selekcije ne isključuje mutaciju i nema prepreka za njeno širenje.

Većina slučajeva pokazuje da je vrijednost takvih gena manja od jedan, a u slučaju nesposobnosti takvih mutanata da se razmnožavaju, sve se svodi na 0. Mutacije ove vrste se odbacuju u procesu prirodne selekcije, ali to čini ne isključuju se ponovljene promjene u istom genu, čime se nadoknađuje eliminacija., koja se provodi selekcijom. Tada je postignuta ravnoteža, mutirani geni se mogu pojaviti ili, obrnuto, nestati. To dovodi do uravnoteženog procesa.

Primjer koji može slikovito okarakterizirati ono što se događa je anemija srpastih stanica. U ovom slučaju doprinosi dominantni mutirani gen u homozigotnom stanju ranu smrt organizam. Heterozigotni organizmi preživljavaju, ali su osjetljiviji na malariju. Uravnoteženi polimorfizam gena za anemiju srpastih ćelija može se pratiti u područjima rasprostranjenosti ove tropske bolesti. U takvoj populaciji eliminišu se homozigoti (pojedinci sa istim genima), uz to i selekcija u korist heterozigota (pojedinaca sa različiti geni). Zbog kontinuirane viševektorske selekcije u genofondu populacije, u svakoj generaciji se održavaju genotipovi, koji omogućavaju bolju prilagodljivost organizma uslovima sredine. Uz prisustvo gena za anemiju srpastih ćelija, postoje i drugi tipovi gena koji karakterišu polimorfizam. Šta to daje? Odgovor na ovo pitanje bit će takav fenomen kao što je heterozis.

Heterozigotne mutacije i polimorfizam

Heterozigotni polimorfizam osigurava odsustvo fenotipskih promjena u prisustvu recesivnih mutacija, čak i ako su štetne. Ali uz to se mogu akumulirati u populaciji do visoki nivo, što može premašiti štetne dominantne mutacije.

evolutivni proces

Evolucijski proces je kontinuiran, a njegov obavezan uslov je polimorfizam. Šta je to - pokazuje stalnu prilagodljivost određene populacije svom staništu. Različiti organizmi koji žive unutar iste grupe mogu biti u heterozigotnom stanju i prenositi se s generacije na generaciju dugi niz godina. Uz to, oni možda nemaju fenotipsku manifestaciju - zbog ogromna zaliha genetske varijacije.

fibrinogen gen

U većini slučajeva, istraživači smatraju polimorfizam gena fibrinogena prekursorom razvoja ishemijskog moždanog udara. Ali unutra ovog trenutka dolazi do izražaja problem u kojem genetski i stečeni faktori mogu uticati na razvoj ove bolesti. Ova vrsta moždanog udara nastaje zbog tromboze arterija mozga, a proučavanjem polimorfizma gena fibrinogena mogu se razumjeti mnogi procesi, utječući na koje, bolest se može spriječiti. Odnos između genetskih promjena i biohemijskih parametara krvi naučnici trenutno nedovoljno proučavaju. Dalja istraživanjaće omogućiti da se utiče na tok bolesti, promeni njen tok ili jednostavno spreči rana faza razvoj.

Ogromna većina hroničnih bolesti ljudi, uključujući kardiovaskularne, endokrine, imunološke, neuropsihijatrijske, onkološke i dr., spadaju u multifaktorske bolesti rizik od razvoja bolesti.

U toku evolucije, SNP se pojavljuju kao rezultat mutacije jednog prekursorskog alela. Tako ogroman broj promjena u vitalnom genetskom programu nastaje zato što se hiljade nasumičnih promjena svakodnevno dešavaju u DNK bilo koje ljudske ćelije (npr. depurinacija- odvajanje baze adenina ili gvanina od nukleotida), a u procesu replikacije najčešća klasa grešaka su supstitucije pojedinačnih parova nukleotida. Supstitucija nukleotida u sekvenci DNK može se desiti u regulatornom regionu gena i značajno promeniti nivo njegove ekspresije (količina transkribovane RNK), ili u kodirajućoj regiji odgovornoj direktno za proteinski proizvod koji se „čita“ iz gena. Ili može postojati takav slučaj da DNK mutira, ali genski proizvod ostaje nepromijenjen - u ovom slučaju govore o sinonimna zamjena .

Stopa mutacije nukleotidnog para je oko 10 -8 po generaciji. Poznavajući broj parova nukleotida u genomu (3 milijarde), može se izračunati da svaka gameta sadrži približno 30 pojedinačnih nukleotidnih supstitucija, tj. svaka beba na svijetu se rodi sa oko 60 novih SNP-ova! Promjena jednog “slova” u genu može značajno utjecati na rad proteina proizvoda promjenom prostorne organizacije proteinskih domena (slika 1), ili narušavanjem post-transkripcijskih promjena u RNK (spajanje i uređivanje) ili post- translacijske modifikacije proteina (obrada i vezivanje različitih hemijskih grupa na aminokiselinske ostatke). Ili možda ne utiče. Takve nesinonimne pojedinačne varijante nukleotida (nSNV) smatraju se evolucijski neutralnim (ni štetnim ni korisnim). Večina SNP, naravno, pripada ovoj klasi, inače rođena djeca jednostavno ne bi preživjela.

Slika 1. Štetne nesinonimne zamjene. Primjer takve supstitucije je polimorfizam PAH R408W, uzrok dobro poznate bolesti fenilketonurije (PKU). Na etiketama gaziranih pića i žvakaćih guma nalazi se natpis "ne preporučuje se pacijentima sa fenilketonurijom". A sve zato što ovi proizvodi sadrže zaslađivač aspartam, koji se sastoji od dvije aminokiseline - asparaginske kiseline i fenilalanina. Organizam zdrave osobe prerađuje potonje, međutim, kod pacijenata s PKU - rijetkom urođenom bolešću (dijagnosticira se kod jednog od 10.000 novorođenčadi) - fenilalanin i produkti njegovog razgradnje nakupljaju se u tijelu i mogu dovesti do oštećenja mozga. Bolesnu djecu do punoljetstva treba hraniti hranom koja ne sadrži fenilalanin. Na molekularnom nivou ovo se objašnjava činjenicom da je u genu fenilalanin-4-hidroksilaze u 12. egzonu citozin zamijenjen timinom. Kao rezultat, dolazi do zamjene arginina triptofanom na poziciji 408 aminokiselinske sekvence jetrenog enzima, koji normalno katalizira konverziju fenilalanina u tirozin. Kao rezultat zamjene, sklapanje aktivnog proteina je poremećeno (interakcija između dvije tetramerske podjedinice je pokvarena), a enzim više ne može obavljati svoje funkcije. Slika prikazuje strukturu domena oligomera hidroksilaze i otkrivene SNP-ove koji ometaju savijanje proteina.

Jedan gen može imati mnogo polimorfnih varijanti. Većina zamjena u njima je bezopasna (neutralna). Najčešći alel se zove normalan, a rijetke varijante se nazivaju mutanti. Ako se kod određene bolesti uoči veća učestalost određene alelne varijante (bilo mutantne ili normalne), onda se takav SNP naziva bolešću povezan, a polimorfni gen se naziva gen kandidat za predispoziciju za razvoj MFD. Razvoj MD može biti izazvan ili jednim uzrokom ili kombinacijom nekoliko, koji mogu biti čisto genetski (na primjer, jedna ili više alelnih varijanti genskog kompleksa), ili čisto okolišni (na primjer, hemijski alergeni na koje radnik u fabrici boja ili frizer je izložen), ili ponašanje (kao što je žudnja za određenom hranom), ili socijalno ili psihološko. Istovremeno, pojedinačni doprinos svakog uzroka ispoljavanju bolesti može biti beznačajan, a samo njihov zbir dovodi do razvoja bolesti.

Primjer MFD-a, čiji je razvoj uzrokovan samo prisustvom određenih kombinacija alelnih varijanti u genima predispozicije, je pobačaj (NB) (slika 2). Kombinacija alelnih varijanti s djelovanjem faktora okoline još uvijek je malo proučavana, međutim, trenutno su u svijetu proučavani SNP-ovi više od 90 gena koji pripadaju genskoj mreži patologije trudnoće. Najveći dio rada posvećen je proučavanju gena za sistem detoksikacije, metabolizma folata, faktora koagulacije krvi, HLA sistema, faktora rasta, gena za antioksidativnu odbranu i gena uključenih u upalne procese.

Slika 2. Implantacija embrija i uzroci pobačaja. Uspjeh trudnoće ovisi o potpunoj implantaciji embrija u majčino tijelo. Rezultat je uspješna implantacija složene interakcije između hormonski pripremljenog endometrijuma materice i zrele blastociste. Implantacija blastociste u endometrijum obuhvata dve faze: 1) adheziju dva ćelijska sistema - endometrijuma i trofoblasta - i 2) decidualizaciju strome endometrijuma. Tada počinje faza prodiranja trofoblasta u zid endometrijuma i aktivne diferencijacije trofoblasta. Ćelije citotrofoblasta koje se aktivno dijele, spajajući se, endoreduplikacijom formiraju sincitiotrofoblast, koji je u direktnom kontaktu sa cirkulacijskim sistemom majke. Svi molekuli koji učestvuju u regulaciji i kontroli ćelijskog ciklusa aktivno su uključeni u ovaj proces. Citotrofoblast prodire u deciduu i mijenja se krvni sudovi majka kako bi osigurala protok krvi do fetusa: formiraju se horion i posteljica. Ako je invazija trofoblasta nedovoljna tokom formiranja placente, dolazi do pobačaja ili zastoja u rastu fetusa.

Slika 4. Mehanizam sistema kontrole oštećenja DNK. U ranom embrionalnom periodu postoji aktivna podjela i fetalnih i majčinih stanica. Ovaj proces sprovodi čitav sistem reparacije koji dobro funkcioniše. Zračenje (zračenje, UV), metabolički nusproizvodi koji se formiraju unutar ćelija, toksini koji ulaze u tijelo sa zrakom, hranom ili pićem i greške u replikaciji uzrokuju promjene u sekvenci nukleotida DNK koje normalno prepoznaju proteini uključeni u kontrolu ćelijskog ciklusa.
Među potonjima su proteinski proizvodi gena CHEK2 i TP53, koji zaustavljaju diobu stanica i predmet su našeg proučavanja. Nakon što rade, greška se ispravlja popravkom proteina, uključujući proteinske proizvode gena. APEX1 i XPD, takođe postaju objekti našeg rada. Ako se greška ne može ispraviti, tada se aktivira mehanizam "samoubistva" ćelije (apoptoza). Sve to zajedno čini složenu mrežu interakcijskih signalnih kaskada u ćeliji, od kojih promjena u radu jedne može dovesti do poremećaja i smrti ćelije.

Pokazalo se da kod raznih komplikacija trudnoće postoji povišen nivo apoptoza u trofoblastu. Kao rezultat toga, dolazi do nedovoljne pripreme zidova maternice za implantaciju embrija i promjena u uteroplacentarnim arterijama, što dovodi do smanjenja protoka krvi u njima. Posljedica toga je hipoksija, koja pokreće mehanizam oksidativnog stresa. Hipoksija pojačava apoptozu u trofoblastu povećanjem ekspresije TP53.

Zato smo za naše istraživanje odabrali gene sistema za popravku i kontrolu ćelijskog ciklusa. Proučavanje gena koji kontroliraju proces popravke jedan je od važnih zadataka u otkrivanju patogenetskih veza implantacije embrija i decidualizacije endometrija. Poznavanje njihove uloge u patogenezi pobačaja omogućava, s jedne strane, da se predvidi rizik od razvoja patologije ili težina njenog tijeka, s druge strane, da se individualno odabere specifična terapija za određenu pacijenticu.

Istorija jedne studije

Učesnice našeg istraživanja bile su podeljene u dve grupe: žene sa normalnom trudnoćom koje su odlučile da prekinu ovu trudnoću u 6-12 nedelja i žene sa NB. DNK je izolovan iz tkiva majke (periferna krv i endometrijum) i fetusa (horion, embrion) i proučavan je genom ispitanika na prisustvo alelnih varijanti gena Asp148Glu, Lys751Gln, 1100delC i Pro72Arg APEX1, XPD, CHEK2 i TP53, odnosno. Sve su to geni sistema kontrole ćelijskog ciklusa i popravke DNK.

Analiza ekspresije ovih gena je otkrila mogući razlozi i mehanizmi poremećaja procesa embriogeneze koji dovode do razvoja patologije trudnoće. U toku istraživanja utvrdili smo da se uz istovremeno prisustvo polimorfnih alela ispitivanih gena (kako u genotipu fetusa tako i u genotipu majke) značajno povećava vjerovatnoća razvoja patologije trudnoće. Većina razlika koje smo dobili u učestalosti polimorfnih alela između ispitivanih grupa otkrivena je upravo analizom fetalnog tkiva (horiona), što ukazuje na značajan doprinos očevog genotipa normalnom razvoju trudnoće.

Ovo se objašnjava činjenicom da proces implantacije embriona kontroliše složena molekularna mašina, koju kontrolišu proteini koji učestvuju u sistemima popravke i kontrole ćelijskog ciklusa (slika 5). Tokom aktivne diobe ćelije, greške su neizbježne. Ove greške se kontrolišu na posebnim "referentnim tačkama" (kontrolnim tačkama) ćelijskog ciklusa. Senzorski proteini otkrivaju oštećenje DNK i aktiviraju senzorne proteine, koji zauzvrat aktiviraju efektorske proteine. Jedan takav protein je CHEK2 (kinaza 2 kontrolne tačke). Kinaza aktivira tumorski supresor TP53, poznat i kao "čuvar genoma". Ovaj protein inhibira razvoj mnogih vrsta neoplazmi, stimuliše zaustavljanje i popravku ćelijskog ciklusa ili apoptozu (u zavisnosti od fizioloških stanja i tipa ćelije). Djelujući kao faktor transkripcije, TP53 se vezuje za specifične sekvence DNK i aktivira veliki broj ciljnih gena. Poznato je, na primjer, da TP53 selektivno inducira ekspresiju gena za humani korionski gonadotropin (hCG). HCG je jedan od najranijih signala koje formira embrion, koji osigurava održavanje proizvodnje progesterona i imunološku toleranciju tkiva majke na fetalno tkivo (koje je napola strano majčinom tijelu zbog prisustva očevog genoma).

TP53 uzrokuje zaustavljanje ćelijskog ciklusa, aktivira popravak i transkripciju gena neophodnih za ovaj proces ( XPD, APEX1). APEX1 je endonukleaza koja reže DNK u depuriniranim područjima, olakšavajući procese popravke. Osim toga, može djelovati kao transkripcijski faktor koji aktivira TP53 kao odgovor na oksidativni stres. XPD gen kodira protein koji se zove helikazna XPD podjedinica osnovnog kompleksa transkripcionog faktora TFIIH. (Helikaza je protein koji se "odmotava" dvostruka spirala tokom replikacije.) U slučaju uspješnog popravka, ćelijski ciklus se nastavlja, inače TP53 pokreće mehanizam apoptoze.

Slika 5. Interakcija popravnih proteina i kontrola ćelijskog ciklusa. Kao odgovor na oštećenje DNK, kinaza kontrolne tačke aktivira supresor tumora koji uzrokuje zaustavljanje ćelijskog ciklusa i aktivira helikazu i endonukleazu, koje vrše popravak.

Kao rezultat gena SNP u molekuli njegovog proteinskog proizvoda, jedna aminokiselina može biti zamijenjena drugom, što dovodi do promjene konformacije, veličine, naboja i drugih svojstava proteina. Često ove promjene rezultiraju promjenom aktivnosti (kao u slučaju TP53, slika 6) ili gubitkom funkcije (kao u slučaju CHEK2, slika 7).

Slika 6. Povećana aktivnost tumor supresorskog proteina TP53 kao rezultat SNP njegovog kodirajućeg gena. Pro72Arg polimorfizam proteina TP53 nalazi se u regiji bogatoj prolinom odgovornom za interakciju sa TP53 inhibitorom. Inhibitor se veže za Pro oblik mnogo jače nego za Arg oblik, tako da TP53/Arg72 aktivira apoptozu efikasnije od originalnog oblika.

Slika 7. Gubitak funkcije kinaze od strane proteina kao rezultat SNP u njegovom kodirajućem genu. Polimorfizam gena 1100delC CHEK2 dovodi do ekspresije domena skraćene kinaze. To dovodi do činjenice da aktivacija proteina kao odgovor na oštećenje DNK postaje nemoguća (zahtijeva 387 i 383 treoninskih ostataka, a dužina mutantnog proteina je samo 381 ostatak zbog delecije).

Slučajnim istovremenim prisustvom više alelnih varijanti čiji su proizvodi gena uključeni u obavljanje sličnih funkcija, može doći do poremećaja cijelog metaboličkog puta i stanice u cjelini. Dakle, polimorfizam gena Lys751Gln XPD remeti vezivanje za transkripcijski faktor (TF) IIH, koji djeluje na nuklearne receptore i kontrolira aktivaciju gena hormonskog odgovora, što je neophodno za normalan razvoj placente. Kao rezultat, nivo hCG (humanog korionskog gonadotropina) u majčinom krvnom serumu raste i funkcija posteljice je narušena. SNP ulazi u domen bogat prolinom koji je potreban da bi protein u potpunosti inducirao apoptozu. U slučaju neefikasne implantacije embrija i pojave hipoksije, mehanizmi apoptoze će biti poremećeni. Osim toga, TP53 neće moći efikasno da aktivira LIF regulator neophodan za implantaciju i protein p21, koji pokreće proces endoreduplikacije endometrijuma, kao ni hCG, koji je uključen u placentaciju stimulišući vaskularni rast.

Polimorfne varijante gena za popravak i kontrolni sistem ćelijskog ciklusa proizvode manje aktivne popravne proteine i specifične protein kinaze, što značajno doprinosi razvoju patologije trudnoće zbog neuspjeha mehanizma za korekciju oštećenja DNK, pojave genomske nestabilnosti i pokretanja apoptoze u ćelijama majke i fetusa (fetalne ćelije), što je i potvrđeno u našoj studiji.

S druge strane dobra i zla

Karakteristike spektra genetskih polimorfizama u zavisnosti od geografski uslovi, dijete i etničko poreklo govori o nevidljiva ruka prirodna selekcija. Postoje studije u kojima je utvrđeno da je učestalost alela Pro gena TP53 usko povezana sa geografskom širinom i temperaturom: mnogo je veća u ekvatorijalnim populacijama (slika 8).

Slika 8. Predloženi mehanizam selekcije za polimorfizam gena TP53. Pod uticajem više niske temperature u populaciji se bira alel TP53 Arg72, jer daje više aktivni oblik TP53, koji povećava aktivnost SCO2 proteina (uključenih u sintezu ATP-a) i TIGAR-a (uključen u regulaciju glikolize i zaštitu od oksidativnog stresa). Alel TP53 Arg72 je uključen u regulaciju metabolizma i implantacije embriona i u povećanje nivoa kondicije.

Ove činjenice su od posebnog interesa u svjetlu neutralne teorije molekularne evolucije (NTME), koja objašnjava porijeklo i distribuciju nSNV-a povezanih s bolestima. Autori nedavne studije sugeriraju da je većina alelnih varijanti povezanih s bolešću u modernim ljudskim populacijama u početku bila neutralna, a neke od njih mogu imati adaptivnu vrijednost (na primjer, zamjena glutamina valinom u jednom od lanaca hemoglobina je uzrok anemije srpastih ćelija). U okviru ove teorije, nSNV-ovi povezani s MFZ-om imaju jednaka brzina evolucija sa neutralnim nSNV-ovima. To se objašnjava činjenicom da, za razliku od nSNV-a koji dovode do razvoja monogenih bolesti (na primjer, fenilketonurije), na njih ne utječe pročišćavajuća selekcija koja eliminira oboljele osobe. Ovaj pristup dobro objašnjava činjenicu da je polimorfizam Asp148Glu gena APEX1 koji proučavamo isključivo neutralan za funkcioniranje proteina – ne gubi svoju endonukleaznu aktivnost – međutim, otkrili smo značajnu vezu između prisustva ovog SNP-a. u genotipu majke ili fetusa i pobačaja.

Dakle, LTME pruža kliničku genetiku informativnu osnovu za objektivnu procjenu adaptivnih događaja u ljudskoj povijesti kao jednog od glavnih uzroka ljudskih bolesti.

Zaključak

Pojedinačni doprinos svakog uzroka ispoljavanju bolesti može biti beznačajan, a samo njihov zbir može biti dovoljan za razvoj bolesti. Zbog toga je vrlo teško odrediti koji je faktor poslužio kao signal za pokretanje patogeneze. Sa stanovišta individualne zdravstvene prognoze i procjene rizika od MD, svaki lični genom pruža sveobuhvatne informacije o nošenju alela povezanih s kliničkim fenotipovima. Odličan primjer MFZ je pobačaj (NB). Učestalost pobačaja u prva tri mjeseca trudnoće može biti i do 80%, a najmanje polovina ovih slučajeva dogodi se iz nepoznatih razloga.

Integracija genomike i fenomenike unutar sistemske biologije, koja se pojavljuje u novije vrijeme moćni novi alati za opisivanje i analizu genetske raznolikosti - sekvenciranje individualnog genoma i analiza SNP-a u cijelom genomu na biomapovima, projekti HapMap i 1000 Genomes - nude nadu za brz napredak u katalogizaciji genetske raznolikosti povezane s rizikom od razvoja uobičajenih bolesti. Ove informacije će povećati efikasnost terapije lekovima i premostiti jaz između osnovnih naučno istraživanje na preporuke zasnovane na dokazima u personaliziranoj medicini.

Molekularna genetička dijagnostika će omogućiti doktoru da ispita individualni programživota osobe, sagledati karakteristike njegovog tijela, sklonost određenim bolestima i otpornost na druge. Dakle, dijagnoza bolesti u presimptomatskoj fazi razvoja omogućit će pravovremenu adekvatnu prevenciju bolesti (na primjer, pobačaj ili dijabetes melitus) i propisati individualni režim liječenja prikladan za ovog konkretnog pacijenta.

Postojanje polimorfizama gena rezultat je djelovanja mikroevolucijskih faktora i doprinosi genetskoj raznolikosti populacije, pružajući im na taj način nevjerovatnu sposobnost promjene u skladu s beskrajnom varijabilnosti okolnog svijeta. Proučavanje i identifikacija polimorfizama gena koji doprinose razvoju određene bolesti ima direktnu prognostičku vrijednost. Upravo ovakav pristup terapiji će minimizirati štetne učinke lijekova, spasiti zdravlje, pa čak i život pacijenta.

Književnost

Prošao hiljadu: treća faza ljudske genomike;
Gersting S.W., Kemter K.F., Staudigl M., Messing D.D., Danecka M.K., Lagler F.B., Sommerhoff C.P., Roscher A.A., Muntau A.C. (2008). Gubitak funkcije kod fenilketonurije uzrokovan je oštećenim molekularnim pokretima i konformacijskom nestabilnošću. Am. J. Hum. Genet. 83, 5–17; ;
Dudley J.T. Kim Y., Liu L., Markov G.J., Gerold K., Chen R., Butte A.J., Kumar S. (2012). Varijante ljudske genetske bolesti: neutralno evolucijsko objašnjenje. Genome Res. 22, 1383-1394; ;
Ščerbakov V.I. (2011). Apoptoza u trofoblastu i njena uloga u patologiji trudnoće. Advances in Modern Biology 131 (br. 2), 145–158; ;
Kutsyn K.A., Kovalenko K.A., Mashkina E.V., Shkurat T.P. (2013). Molekularno genetička analiza polimorfizama gena sistema popravke i kontrole ćelijskog ciklusa kod žena sa pobačajem. Contemporary Issues nauka i obrazovanje 1;
Shi H., Tan S.J., Zhong H., Hu W., Levine A., Xiao C.J., Peng Y., Qi X.B., Shou W.H., Ma R.L., Li Y., Su B., Lu X. (2009). .

PREDAVANJE #17

Medicinska biologija i genetika

Za studente 1. godine

Terapijski, medicinsko-profilaktički i medicinsko-dijagnostički

Fakulteti

Tema: "NIVO STANOVNIŠTVA - VRSTE

ORGANIZACIJA ŽIVOTA.

GENETSKI POLIMORFIZAM LJUDSKE POPULACIJE".

Vrijeme - 90 min.

Vaspitno-obrazovni ciljevi:

1. Poznavati ekološke i genetske karakteristike populacija.

2. Upoznati karakteristike populacione strukture čovječanstva.

3. Ukazati na uticaj elementarnih evolucionih faktora na ljudsku populaciju.

4. Uvesti učestalost nasljednih bolesti u ljudskim populacijama.

LITERATURA:

1. Bekish O.-Ya. L. medicinska biologija. Kurs predavanja za studente meda. univerziteti. - Vitebsk, 2000 str. 296-309.

2. Biologija / Pod uredništvom V.N. Yarygina / 1. knjiga - M.: Vsh, 1997. With. 32-49.

3. O.-Ya. L. Bekiš, L.A. Khramtsov. Radionica o medu. biologija. - Ed. "Beli vetar", 2000. - str. 135-141.

MATERIJALNA PODRŠKA

1. Multimedijalna prezentacija.

PRORAČUN VREMENA STUDIJA

slajd 3

Vrste živih organizama predstavljene su populacijama. Stanovništvo - dovoljno velika zbirka jedinki iste vrste koje dugo vremena naseljavaju određenu teritoriju, unutar koje se vrši slobodno ukrštanje i koja je izolirana od susjednih populacija jedinki.

Populacija predstavlja ekološko, morfofiziološko i genetičko jedinstvo jedinki vrste. U evolutivnom procesu ona je nedjeljiva jedinica, tj. je nezavisna evoluciona struktura. Populacija je osnovna evoluciona jedinica.

Ne razvijaju se pojedinci, već grupe pojedinaca – populacije. Ovo je najmanja grupa sposobna za nezavisnu evoluciju. Populacije se odlikuju ekološkim i genetskim karakteristikama.

slajd 4

Ekološka karakteristika - veličina okupirane teritorije, gustina, broj jedinki, starost i seksualne strukture, dinamika stanovništva.

slajd 5

Genetska karakteristika - genetski fond populacije full set populacioni geni). Genofond se opisuje u smislu učestalosti pojavljivanja alelnih varijanti gena ili koncentracije.

slajd 6

Genetski fond populacije karakteriše:

1) Jedinstvo . Jedinstvo genofonda populacije leži u želji vrste, kao zatvorenog sistema, da zadrži svoju homogenost u pogledu nasljednih svojstava.

2) genetski polimorfizam. Prirodne populacije su heterogene, zasićene su mutacijama. Bez pritiska vanjski faktori ova heterogenost je u određenoj ravnoteži.

3) Dinamička ravnoteža gena .

Slajd 7

Populacija uključuje jedinke sa dominantnim i recesivnim osobinama koje nisu pod kontrolom prirodne selekcije. Međutim, dominantni alel ne zamjenjuje recesivni. Otkriveni obrazac se zove Hardy-Weinbergov zakon za idealnu populaciju. Ovo je populacija sa veliki brojevi, slobodno ukrštanje (panmiksija), odsustvo mutacija, migracija i prirodne selekcije.

U idealnoj populaciji, odnos genotipova dominantnih homozigota aa, heterozigoti Ah i recesivni homozigoti aa ostati konstantan:

Slajd 8

Ako je frekvencija gena ALI je jednako R i frekvenciju gena a je jednako q , zatim njihova koncentracija Ap + aq = 1.

Kombinacija gameta daje raspodjelu genotipova prema formuli:

♀ ♂	Ar (0,5)	aq (0,5)
Ar (0,5)	AA p 2 0,25	Aa pq 0,25
aq (0,5)	Aa pq 0,25	aa q 2 0,25

Formula Hardy-Weinbergovog zakona:

(Ar + aq)(Ar + aq) \u003d AA p 2 + 2Aa pq + aaq 2 = (Ar + aq) 2 = 1

Količine p 2, 2pq i q 2 - ostaju konstantne, to objašnjava činjenicu da su jedinke sa recesivnim osobinama očuvane uz dominantne. Odnos homo- i heterozigota se ne menja sa različite opcije recipročni krstovi:

Hardy-Weinbergov zakon:

“U velikoj populaciji panmiksa, gdje nema selekcije, mutacija, migracija, postoji konstantnost u distribuciji homo- i heterozigota. Poznavajući učestalost recesivnog gena, moguće je po formuli odrediti učestalost dominantnog alela i obrnuto.

Slajd 9

U ljudskoj genetici, populacija je grupa ljudi koji zauzimaju određenu teritoriju i slobodno sklapaju brakove. Veliki su i mali po broju. Velike ljudske populacije se ne sastoje od jedne, već nekoliko antropoloških grupa, koje se razlikuju po porijeklu i raspršene na velikim područjima. Takve populacije uključuju više od 4 hiljade ljudi. Ljudska populacija nije panmix, već predstavlja ogromnu kolekciju brojnih zatvorenih grupa.

Slajd 10

Evolucijski faktori koji djeluju na ljudsku populaciju dovode do promjene genskog fonda. Utjecaj elementarnih evolucijskih faktora na promjenu genskog fonda ljudskih populacija svodi se na djelovanje proces mutacije, migracije, genetski drift, prirodna selekcija.

slajd 11

proces mutacije je elementarni evolucijski faktor koji stalno djeluje. Pruža varijabilnost populacije za pojedinačne gene. Mutacije su osnovni evolucijski materijal. Učestalost pojave pojedinačnih spontanih mutacija je u rasponu od 10 -4 - 10 -8 . Pritisak procesa mutacije određen je promjenom frekvencije jednog alela u odnosu na drugi. Proces mutacije konstantno održava heterogenost populacije, međutim, broj dominacije heterozigota Ah preko homozigota aa značajno, budući da je većina patoloških mutacija recesivna. Razmatrati veliki broj gena kod ljudi, treba pretpostaviti da do 10% njegovih gameta nosi mutantne gene. Dominantne mutacije pojavljuju se već u prvoj generaciji i odmah se podvrgavaju prirodnoj selekciji. Recesivni - akumuliraju se, pojavljuju se fenotipski samo u homozigotnom stanju. Akumulacija mutantnih alela stvara heterogenost populacije i promoviše kombinativnu varijabilnost. Prosječan stepen heterozigotnost kod ljudi je 6,7%, a generalno kod kičmenjaka - 6,0%. S obzirom da osoba ima oko 32.000 strukturnih gena, to znači da je svaka osoba heterozigotna za više od 2.000 lokusa. Međutim, teoretski mogući broj razne vrste gameta je 2 2150. Takav broj gameta ne može se formirati ne samo u pojedinac, ali i za cijelo čovječanstvo za cijelo vrijeme njegovog postojanja. Ova vrijednost je značajna više broja protona i neutrona u svemiru.

Zasićenost populacije recesivnim genima smanjuje kondiciju pojedinaca i naziva se genetski teret. Prisustvo genetskog opterećenja u ljudskim populacijama objašnjava se pojavom 5% potomaka sa genetskim defektima.

slajd 12

drift gena - to su fluktuacije u učestalosti gena tokom niza generacija, uzrokovane slučajnim uzrocima, kao što je mali broj populacija. Genetski drift je potpuno slučajan proces i pripada posebnoj klasi fenomena koji se nazivaju greške uzorkovanja. Opšte pravilo da li je to vrednost greške uzorkovanja je u inverzni odnos od veličine uzoraka. U odnosu na žive organizme, to znači da manji broj ukrštanja jedinki u populaciji, to će više promjena zbog genetskog drifta proći kroz frekvencije alela.

Nasumično povećanje učestalosti bilo koje jedne mutacije obično je posljedica preferencijalne reprodukcije u izoliranim populacijama. Ovaj fenomen se zove "progenitorski efekat" . Javlja se kada nekoliko porodica stvori novu populaciju na novoj teritoriji. Podržava visok stepen bračna izolacija, koja doprinosi fiksiranju nekih alela i eliminaciji drugih. Posljedice "efekta" su neravnomjerna distribucija nasljednih bolesti ljudskih populacija na zemlji.

Nasumične promjene u frekvencijama alela, slične onima zbog "efekta predaka", također se javljaju ako populacija doživi naglo smanjenje u evolucijskom procesu.

Drift gena dovodi do:

1) promena u genetičkoj strukturi populacija: povećanje homozigotnosti genofonda;

2) smanjenje genetičke varijabilnosti populacija;

3) divergencija stanovništva.

slajd 13

Izolacija - ovo je ograničenje slobode prelaska. To doprinosi divergenciji – podjeli populacija na pojedinačne grupe i promjene u učestalosti genotipova. U ljudskim populacijama ekološka i etološka izolacija je značajnija. Uključuje vjerska, moralna i etička ograničenja brakova, klasa, klanova, imovine, profesionalnih i drugih. Izolacija populacija dovodi do srodnih brakova - inbreedinga i genetskog drifta. Porodični brakovi su:

1) incest (zabranjeno) - između srodnika prvog stepena;

2) krvno srodstvo - između srodnika drugog i trećeg stepena.

Oni dovode do ispoljavanja recesivnih patoloških gena u homozigotnom stanju, što doprinosi mortalitetu.

Slajd 14

Utjecaj srodnih brakova u Japanu prema W. J. Schullu i J. V. Neelu

slajd 15

Migracija ili protok gena - to je kretanje pojedinaca iz jedne populacije u drugu i ukrštanje imigranata sa predstavnicima lokalnog stanovništva. Protok gena ne mijenja frekvencije alela u vrsti kao cjelini, ali u lokalnim populacijama se mogu promijeniti ako su početne frekvencije alela u njima različite. Čak i mala migracija, kao što je jedna od hiljadu po generaciji, dovoljna je da spriječi diferencijaciju u populacijama umjerene veličine.

slajd 16

Prirodna selekcija obavlja u ljudskim populacijama funkciju stabilizacije genskog fonda, kao i održavanja nasljedne raznolikosti. Osnovna svrha djelovanja prirodne selekcije je očuvanje jedinki sa korisnim i uginućem sa štetnim osobinama, kao i diferencijalna reprodukcija (doprinos jedinke genetskom fondu populacije tokom selektivne reprodukcije).

Učestalost nekih gena u ljudskoj populaciji se mijenja pod utjecajem selekcije. Činjenice spontanih pobačaja i perinatalne smrtnosti kod ljudi služe kao potvrda selekcijske akcije u ljudskim populacijama. Dakle, više od 42% spontanih pobačaja nastaje zbog smrtonosnog efekta hromozomskih abnormalnosti. Hromozomske abnormalnosti uzrokuju spontane pobačaje, koji dostižu 70% u prvom trimestru trudnoće, 30% u drugom i 4% u trećem. Perinatalni mortalitet u 6,2% slučajeva je posljedica hromozomske patologije. Među mrtvorođenim, 6% ima fatalne hromozomske abnormalnosti.

Djelovanje selekcije osigurava sposobnost organizma da doprinese genetskom sastavu sljedeće generacije. To se radi na dva načina:

1) izbor za opstanak;

2) korišćenje genetskih faktora koji utiču na reprodukciju.

Promjene u genskim fondovima populacija uvijek nastaju pod utjecajem složenog skupa evolucijskih faktora. Važan je odnos selekcije i pritiska mutacije. Ako je dati alel podržan selekcijom, onda se nosioci ovog alela, kao prilagođeniji, odlikuju preferencijalnom reprodukcijom. Kao rezultat toga, selekcija tjera sve ostale alele. Prirodna selekcija u ljudskoj populaciji djeluje i protivno homozigoti (dominantni i recesivni) i heterozigoti.

Slajd 17

Slajd 18

Utjecaj elementarnih evolucijskih faktora na genetsku raznolikost populacija.

Slajd 19

Genetski polimorfizam ljudskih populacija.

Polimorfizam (multiformnost) - bilo koja raznolikost oblika iste vrste organizama. Polimorfizam je najuniverzalniji fenomen života. J.B.S. Haldane je čovjeka nazvao najpolimorfnijom vrstom na Zemlji. Kod ljudi su gotovo svi znakovi polimorfni (boja očiju, kose, oblik nosa i lubanje, krvna grupa itd.). Polimorfizam može biti rezultat i diskretne intrapopulacijske varijabilnosti nasljedne prirode, ili može biti određen reakcijskom normom.

Slajd 20

Genetski polimorfizam nastaje zbog fiksacije različitih mutacija u populaciji. Stoga se klasifikuje na: genetski, hromozomski i genomski.

slajd 21

Polimorfizam gena zbog prisustva dva ili više alela. Na primjer, sposobnost ljudi da okuse feniltioureu određena je dominantnim alelom ( TT, Tt), recesivni homozigoti ( tt) se ne osjeća. Nasljeđivanje krvnih grupa određuju tri alela - A, B, O. Kromosomski polimorfizam je povezan s hromozomskim aberacijama, a genomski polimorfizam povezan je sa promjenama u skupovima hromozoma u kariotipu (heteroploidija).

slajd 22

Polimorfni genetski sistemi, po svojoj navodnoj prirodi, uključuju tri grupe polimorfizama: prolazan, neutralan, uravnotežen.

slajd 23

Tranzijentni polimorfizam zbog promjene u genetskom sastavu populacije na razmatranom lokusu. Jedan novi alel u promijenjenim uvjetima okoline postaje korisniji i zamjenjuje "originalni" alel. Takav polimorfizam ne može biti stabilan jer će, zbog prirodne selekcije, prije ili kasnije "izvorni" alel biti zamijenjen novim i populacija će biti monomorfna u "novom" alelu. Brzina takvog procesa ne može se primijetiti tokom života jedne generacije.

slajd 24

At neutralni polimorfizam zbog nasumičnih stohastičkih procesa (genetski drift, efekt osnivača), dolazi do nasumične promjene frekvencija alela. Na primjer, pojava razlika u adaptivno-indiferentnim osobinama (izrasla ili slobodna ušna resica). Promjene u frekvencijama gena prema ovim osobinama vrše se prema mehanizmu genskog drifta, što objašnjava neutralni tip njihove evolucije.

Slajd 25

Uravnoteženi polimorfizam - to je polimorfizam zbog složene ravnoteže između selekcije u odnosu na oba homozigota u korist heterozigota. Recesivni genotip je jače eliminisan od dominantnog. Razlike u brzini eliminacije ova dva genotipa održavaju konstantno, stabilno postojanje ravnoteže u populaciji oba alela sa svojom frekvencijom za svaki. Ovo objašnjava stabilnost takvog polimorfizma. Najpotpunije su proučavani sistemi uravnoteženog polimorfizma koji se povezuju sa selekcijom za malariju - abnormalni hemoglobini, talasemija, nedostatak enzima eritrocita glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Stabilnost ovih polimorfizama nestaje zbog uspjeha u borbi protiv malarije. Uravnoteženi polimorfizam se pretvara u prolazan. Međutim, da bi se smanjile frekvencije gena sada potpuno patoloških gena, pošto nema potrebe za zaštitom od malarije, mora proći nekoliko desetina generacija.

Veliki broj Trenutno otkriveni polimorfni sistemi kod ljudi sa značajnim brojem alela dovode do činjenice da gotovo svaka osoba ima jedinstven skup gena, što nam omogućava da govorimo o biohemijskoj i imunološkoj individualnosti pojedinca. Ovo je od velikog značaja u medicinskoj praksi, posebno u forenzičkoj nauci.

Tipično, nasljedna predispozicija je multifaktorske prirode i određena je mnogim genima s dominantnim efektom jednog ili više gena. Za utvrđivanje ovih gena koriste se biohemijske i imunološke metode antropogenetike. Trenutno je opisano više od 130 polimorfnih genskih lokusa koji kodiraju polimorfne proteine. To su enzimski proteini, antigeni, transportni proteini itd. Tvrdi se da oko jedne trećine ljudskih strukturnih gena treba da ima više alela, tj. kodiraju polimorfne metaboličke produkte. U tako velikom izboru za genetsku rekombinaciju leži mogućnost pojave jedinki sa nepovoljnim kombinacijama gena koje određuju nasljednu predispoziciju za bolesti. Uzimajući u obzir genetski polimorfizam, radi specifičnog utvrđivanja genetskog faktora predispozicije za neku bolest, upoređuje se učestalost pojave određenih polimorfnih proteina (antigena) u datoj bolesti i u kontrolnoj grupi zdravih osoba. Brojni su podaci o povezanosti bolesti sa imunološkim markerima - antigenima krvnih grupa. AVO, HLA sistemi, sa krvnim haptoglobinima i sa sekretorom. Konkretno, predispozicija osoba sa grupom 2 ( ALI) krv do raka želuca, debelog crijeva, jajnika, grlića materice, reumatizma, koronarne bolesti srca, tromboembolije itd. Osobe sa 1 krvnom grupom ( O) predisponirani su za čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu itd.

Genetska raznolikost ili genetski polimorfizam je raznolikost populacija prema osobinama ili markerima genetske prirode. Jedan od tipova biodiverziteta. Genetička raznolikost je važna komponenta genetskih karakteristika populacije, grupe populacija ili vrste. Genetsku raznolikost, ovisno o izboru genetskih markera koji se razmatra, karakterizira nekoliko mjerljivih parametara:

1. Prosječna heterozigotnost.

2. Broj alela po lokusu.

3. Genetička udaljenost (za procjenu međupopulacijske genetske raznolikosti).

Polimorfizam se dešava:

hromozomski;

tranzicija;

Balansirano.

Genetski polimorfizam nastaje kada je gen predstavljen sa više od jednog alela. Primjer su sistemi krvnih grupa.

Kromosomski polimorfizam - među pojedincima postoje razlike u pojedinačnim hromozomima. Ovo je rezultat hromozomskih aberacija. Postoje razlike u heterohromatskim regionima. Ako promjene nemaju patološke posljedice - hromozomski polimorfizam, priroda mutacija je neutralna.

Tranzicijski polimorfizam je zamjena u populaciji jednog starog alela novim koji je korisniji pod datim uvjetima. Osoba ima gen za haptoglobin - Hp1f, Hp 2fs. Stari alel je Hp1f, novi je Hp2fs. Hp stvara kompleks sa hemoglobinom i izaziva agregaciju eritrocita u akutnoj fazi bolesti.

Uravnoteženi polimorfizam - javlja se kada nijedan od genotipova ne daje koristi, a prirodna selekcija favorizira raznolikost.

Svi oblici polimorfizma vrlo su rasprostranjeni u prirodi u populacijama svih organizama. U populacijama organizama koji se spolno razmnožavaju uvijek postoji polimorfizam.

Genetsko opterećenje - dio nasljedne varijabilnosti populacije, koji određuje pojavu manje prilagođenih jedinki koje prolaze kroz selektivnu smrt kao rezultat prirodne selekcije.

Postoje 3 vrste genetskog tereta.

1. Mutacijski.

2. Segregacija.

3. Zamjena.

Svaka vrsta genetskog tereta korelira sa određenim tipom prirodne selekcije.

Mutacijsko genetsko opterećenje je nuspojava procesa mutacije. Stabilizacija prirodne selekcije uklanja štetne mutacije iz populacije.

Segregacijsko genetsko opterećenje - karakteristično za populacije koje koriste prednost heterozigota. Uklanjaju se slabije prilagođene homozigotne jedinke. Ako su oba homozigota smrtonosna, polovina potomaka umire.

Supstitucijsko genetsko opterećenje - stari alel se zamjenjuje novim. Odgovara pokretačkom obliku prirodne selekcije i tranzicijskog polimorfizma.

genetski polimorfizam stvara sve uslove za kontinuiranu evoluciju. Kada se u okruženju pojavi novi faktor, stanovništvo je u stanju da se prilagodi novim uslovima. Na primjer, otpornost insekata na razne vrste insekticida.