Polimorfizam ljudskih populacija. genetsko opterećenje.

1. Klasifikacija polimorfizma.
2. Genetski polimorfizam ljudske populacije.
3. genetsko opterećenje.
4. Genetski aspekti predispozicije za bolesti.

Prirodna selekcija može:

Stabilizirajte pogled;

Dovesti do novog stvaranja vrsta;

Promicati raznolikost.

Polimorfizam- postojanje u jednoj populaciji panmiksa dva ili više oštro različitih fenotipa. Mogu biti normalni ili abnormalni. Polimorfizam je intrapopulacijski fenomen.

Polimorfizam se događa:

Kromosomski;

Tranzicija;

Uravnoteženo.

Genetski polimorfizam javlja se kada je gen predstavljen s više od jednog alela. Primjer su sustavi krvnih grupa.

Kromosomski polimorfizam- među pojedincima postoje razlike u pojedinačnim kromosomima. To je rezultat kromosomskih aberacija. Postoje razlike u heterokromatskim područjima. Ako promjene nemaju patološke posljedice – kromosomski polimorfizam, priroda mutacija je neutralna.

Prijelazni polimorfizam- zamjena u populaciji jednog starog alela novim, koji je u datim uvjetima korisniji. Osoba ima gen za haptoglobin - Hp1f, Hp 2fs. Stari alel je Hp1f, novi je Hp2fs. Hp stvara kompleks s hemoglobinom i uzrokuje agregaciju eritrocita u akutnoj fazi bolesti.

Uravnoteženi polimorfizam- javlja se kada nijedan od genotipova ne koristi, a prirodna selekcija pogoduje raznolikosti.

Svi oblici polimorfizma vrlo su rašireni u prirodi u populacijama svih organizama. U populacijama organizama koji se spolno razmnožavaju uvijek postoji polimorfizam.

Korijenski "morfizam" uključuje razmatranje strukture.

Sada se pod pojmom "polimorfizam" podrazumijeva svaka osobina koja je genetski određena i nije posljedica fenokopije. Vrlo često postoje 2 alternativna znaka, o kojima se onda govori dimorfizam. Na primjer, spolni dimorfizam.

Do sredine 1960-ih (točnije, 1966.) polimorfizmi su proučavani pomoću mutacija s morfološko obilježje. Događaju se s malom učestalošću, dovode do ozbiljnih promjena i stoga su vrlo uočljive.

Timofejev - Risovski "o morfovima cvijeća berlinske populacije bubamare ...". 8 vrsta bojanja. 3 češće (crne mrlje na crvenoj pozadini) - crveni morfovi, ako je obrnuto - crni morfi. Utvrdio sam da su crvene dominantne, a crne recesivne. Zimi je više crvenih, ljeti crnih. Prisutnost polimorfizma u populaciji je adaptivna.

Proučavanje boje vrtnog puža u Europi.

Godine 1960. Hubby i Lewontin predložili su korištenje elektroforeze za određivanje oblika ljudskih i životinjskih proteina. Zbog naboja dolazi do raspodjele proteina u slojevima. Metoda je vrlo točna. Primjer su izoenzimi. Organizmi iste vrste imaju nekoliko oblika enzima koji kataliziraju istu kemijsku reakciju, ali se razlikuju po strukturi. Njihova aktivnost također varira. Njihova su fizikalno-kemijska svojstva također izvrsna.16% strukturnih genskih lokusa je polimorfno. Glukoza-6-fosfataza ima 30 oblika. Često postoji prianjanje na pod. U klinici se odavno razlikuju laktatne dehidrogenaze (LDH), kojih ima 5 oblika. Ovaj enzim pretvara glukozu u piruvat, koncentracija jednog ili drugog izoenzima u različitim organima razlikuje se od toga na čemu se temelji laboratorijska dijagnoza bolesti.

Beskičmenjaci su polimorfniji od kralježnjaka. Što je populacija polimorfnija, to je evolucijski plastičnija. U populaciji, velike zalihe alela nemaju maksimalnu sposobnost na određenom mjestu u određenom trenutku. Ove se dionice javljaju u malom broju i heterozigotne su. Nakon promjena uvjeta postojanja, mogu postati korisni i početi se akumulirati - prijelazni polimorfizam. Velike genetske zalihe pomažu populaciji da reagira na okoliš. Jedan od mehanizama koji održavaju raznolikost je superiornost heterozigota. S potpunom dominacijom nema manifestacije, s nepotpunom dominacijom uočava se heteroza. U populaciji selekcija održava genetski nestabilnu heterozigotnu strukturu, a takva populacija sadrži 3 vrste jedinki (AA, Aa, aa). Kao rezultat prirodne selekcije dolazi do genetske smrti, što smanjuje reproduktivni potencijal populacije. Stanovništvo opada. Stoga je genetska smrt opterećenje za populaciju. Ona se također zove genetski teret.

genetski teret- dio nasljedne varijabilnosti populacije, koja određuje pojavu manje prilagođenih jedinki koje podliježu selektivnoj smrti kao rezultat prirodne selekcije.

Postoje 3 vrste genetskog tereta.

1. Mutacijski.

2. Segregacija.

3. Zamjena.

Svaka vrsta genetskog tereta korelira sa određeni tip prirodni odabir.

mutacijski genetski teret- nuspojava proces mutacije. Stabilizacija prirodne selekcije uklanja štetne mutacije iz populacije.

Segregacijski genetski teret- karakteristika populacija koje koriste prednost heterozigota. Uklanjaju se slabije prilagođene homozigotne jedinke. Ako su oba homozigota smrtonosna, polovica potomaka umire.

Supstitucijski genetski teret- stari alel je zamijenjen novim. Odgovara vozni oblik prirodna selekcija i prijelazni polimorfizam.

Genetski polimorfizam stvara sve uvjete za kontinuiranu evoluciju. Kada se u okolišu pojavi novi čimbenik, stanovništvo se može prilagoditi novim uvjetima. Na primjer, otpornost insekata na razne vrste insekticida.

Po prvi put, genetsko opterećenje u ljudskoj populaciji utvrđeno je 1956. godine na sjevernoj hemisferi i iznosilo je 4%. Oni. 4% djece rođeno je s nasljednom patologijom. Tijekom sljedećih godina u biosferu je uneseno više od milijun spojeva (više od 6000 godišnje). Dnevno - 63000 kemijski spojevi. Sve veći utjecaj izvora radioaktivno zračenje. Struktura DNK je slomljena.

3% djece u SAD-u pati od kongenitalne mentalne retardacije (čak ni u srednjoj školi).

Trenutno se broj kongenitalnih abnormalnosti povećao za 1,5-2 puta (10%), a medicinski genetičari govore o brojci od 12-15%.

Zaključak: zaštititi okoliš.

Genetski polimorfizam je stanje u kojem postoji dugotrajna raznolikost gena, ali je učestalost najrjeđeg gena u populaciji veća od jedan posto. Njegovo održavanje nastaje zbog stalne mutacije gena, kao i njihove stalne rekombinacije. Prema studijama koje su proveli znanstvenici, genetski polimorfizam je dobio široka upotreba, jer može postojati nekoliko milijuna kombinacija gena.

velike zalihe

Iz velike zalihe polimorfizam ovisi o najboljoj prilagodbi populacije na novu okolinu, a u tom slučaju evolucija se događa mnogo brže. Ne postoji praktična mogućnost procjene ukupnog broja polimorfnih alela tradicionalnim genetskim metodama. To je zbog činjenice da se prisutnost određenog gena u genotipu provodi križanjem pojedinaca koji imaju različite fenotipske značajke određene genom. Ako znate koji dio u određenoj populaciji čine jedinke s drugačijim fenotipom, tada postaje moguće utvrditi broj alela o kojima ovisi formiranje određene osobine.

Kako je sve počelo?

Genetika se počela ubrzano razvijati 60-ih godina prošlog stoljeća, tada su se počeli koristiti enzimi u gelu, što je omogućilo određivanje genetskog polimorfizma. Što je ovo metoda? Uz pomoć njega dolazi do pomicanja proteina u električnom polju, što ovisi o veličini pomaknutog proteina, njegovoj konfiguraciji, kao i ukupnom naboju u različitim dijelovima gela. Nakon toga, ovisno o mjestu i broju mrlja koje su se pojavile, identificira se identificirana tvar. Za procjenu polimorfizma proteina u populaciji, vrijedi ispitati približno 20 ili više lokusa. Zatim korištenjem matematička metoda utvrđuje se broj i omjer homo- i heterozigota. Prema istraživanjima, neki geni mogu biti monomorfni, dok su drugi neobično polimorfni.

Vrste polimorfizma

Pojam polimorfizma iznimno je širok, uključuje prijelaznu i uravnoteženu verziju. Ovisi o selektivnoj vrijednosti gena i prirodnoj selekciji koja vrši pritisak na populaciju. Osim toga, može biti genski i kromosomski.

Genski i kromosomski polimorfizam

Polimorfizam gena je u tijelu predstavljen s više od jednog alela, a upečatljiv primjer za to može biti krv. Kromosomska je razlika unutar kromosoma, koja nastaje zbog aberacija. Istodobno, postoje razlike u heterokromatskim regijama. U nedostatku patologije koja će dovesti do kršenja ili smrti, takve su mutacije neutralne.

Prijelazni polimorfizam

Prijelazni polimorfizam nastaje kada se alel koji je nekoć bio uobičajen u populaciji zamijeni drugim koji svom nositelju daje veću prilagodljivost (ovo se također naziva multipli alelizam). S ovom raznolikošću dolazi do pomaka u smjeru postotak genotipova, zbog toga se odvija evolucija, te se provodi njegova dinamika. Fenomen industrijskog mehanizma može biti dobar primjer koji karakterizira prijelazni polimorfizam. Što je to pokazuje jednostavan leptir, koji je razvojem industrije bijelu boju krila promijenio u tamnu. Taj se fenomen počeo promatrati u Engleskoj, gdje je više od 80 vrsta leptira blijedokrem boje postalo tamno, što je prvi put uočeno nakon 1848. u Manchesteru u vezi s brzim razvojem industrije. Već 1895. godine više od 95% moljaca dobilo je tamnu boju krila. Takve promjene povezane su s činjenicom da su debla stabala sve više zadimljena, a laki leptiri su postali lak plijen drozdova i crvendaća. Promjene su nastale zbog mutantnih melanističkih alela.

Uravnoteženi polimorfizam

Definicija "uravnoteženog polimorfizma" karakterizira odsutnost pomaka bilo kojeg brojčanog omjera raznim oblicima genotipova u populaciji koja je u stabilnim ekološkim uvjetima. To znači da iz generacije u generaciju omjer ostaje isti, ali može lagano varirati unutar jedne ili druge vrijednosti, što je konstantno. U usporedbi s prolaznim, uravnoteženim polimorfizmom - što je to? To je prvenstveno statički evolucijski proces. II Shmalgauzen 1940. također mu je dao naziv heteromorfizam ravnoteže.

Primjer uravnoteženog polimorfizma

Dobar primjer uravnoteženog polimorfizma je prisutnost dvaju spolova kod mnogih monogamnih životinja. To je zbog činjenice da imaju jednake selektivne prednosti. Njihov omjer unutar jedne populacije uvijek je jednak. Ako u populaciji postoji poligamija, može se narušiti selektivni omjer predstavnika obaju spolova, u kojem slučaju predstavnici istog spola mogu biti ili potpuno uništeni ili eliminirani iz razmnožavanja u više nego pripadnici suprotnog spola.

Drugi primjer bi bila grupna pripadnost krvi prema AB0 sustavu. U ovom slučaju, učestalost različitih genotipova u različitim populacijama može biti različita, ali uz to, iz generacije u generaciju, ne mijenja svoju postojanost. Jednostavno rečeno, niti jedan genotip nema selektivnu prednost nad drugim. Prema statistikama, muškarci s prvom krvnom grupom imaju duži životni vijek od ostatka jačeg spola s drugim krvnim grupama. Usporedno s tim, rizik od razvoja ulkusa dvanaesnika u prisutnosti prve skupine je veći, ali može doći do perforacije, što će uzrokovati smrt u slučaju zakašnjele pomoći.

genetska ravnoteža

Ovo krhko stanje može biti narušeno u populaciji kao posljedica nastalih, a moraju biti s određenom učestalošću iu svakoj generaciji. Istraživanja su pokazala da su polimorfizmi gena sustava hemostaze, čije dekodiranje jasno daje do znanja doprinosi li evolucijski proces tim promjenama ili, obrnuto, djeluje protiv, iznimno važni. Ako pratimo tijek mutantnog procesa u određenoj populaciji, također možemo procijeniti njegovu vrijednost za prilagodbu. Može biti jednaka jedinici ako proces selekcije ne isključuje mutaciju i nema prepreka za njezino širenje.

Većina slučajeva pokazuje da je vrijednost takvih gena manja od jedan, a u slučaju nesposobnosti takvih mutanata da se razmnožavaju, sve se svodi na 0. Mutacije ove vrste bivaju odbačene u procesu prirodne selekcije, ali to čini ne isključuju ponovljene promjene u istom genu, čime se nadoknađuje eliminacija., koja se provodi selekcijom. Tada je postignuta ravnoteža, mutirani geni se mogu pojaviti ili, obrnuto, nestati. To dovodi do uravnoteženog procesa.

Primjer koji može zorno okarakterizirati ono što se događa je anemija srpastih stanica. U ovom slučaju, dominantni mutirani gen u homozigotnom stanju doprinosi ranu smrt organizam. Heterozigotni organizmi preživljavaju, ali su osjetljiviji na malariju. Uravnoteženi polimorfizam gena za anemiju srpastih stanica može se pratiti u područjima rasprostranjenosti ove tropske bolesti. U takvoj populaciji eliminiraju se homozigoti (pojedinci s istim genima), uz to i selekcija u korist heterozigota (pojedinaca s različiti geni). Zbog kontinuirane viševektorske selekcije u genofondu populacije, u svakoj se generaciji održavaju genotipovi koji omogućuju bolju prilagodljivost organizma uvjetima okoline. Uz prisutnost gena za anemiju srpastih stanica, postoje i druge vrste gena koje karakteriziraju polimorfizam. Što to daje? Odgovor na ovo pitanje bit će takav fenomen kao što je heteroza.

Heterozigotne mutacije i polimorfizam

Heterozigotni polimorfizam osigurava odsutnost fenotipskih promjena u prisutnosti recesivnih mutacija, čak i ako su štetne. Ali zajedno s tim, mogu se akumulirati u populaciji do visoka razina, što može premašiti štetne dominantne mutacije.

evolucijski proces

Evolucijski proces je kontinuiran, a njegov je obvezni uvjet polimorfizam. Što je to - pokazuje stalnu prilagodljivost određene populacije svom staništu. Različiti organizmi koji žive unutar iste skupine mogu biti u heterozigotnom stanju i prenositi se s generacije na generaciju dugi niz godina. Uz to, oni možda nemaju fenotipsku manifestaciju – zbog ogromne zalihe genetske varijacije.

gen fibrinogena

U većini slučajeva, istraživači smatraju polimorfizam gena fibrinogena prekursorom razvoja ishemijskog moždanog udara. Ali u ovaj trenutak dolazi do izražaja problem da genetski i stečeni čimbenici mogu utjecati na razvoj ove bolesti. Ova vrsta moždanog udara nastaje zbog tromboze arterija mozga, a proučavanjem polimorfizma gena za fibrinogen mogu se razumjeti mnogi procesi, utječući na koje, bolest se može spriječiti. Znanstvenici trenutno nedovoljno proučavaju odnos između genetskih promjena i biokemijskih parametara krvi. Daljnje istraživanje omogućit će utjecati na tijek bolesti, promijeniti njezin tijek ili ga jednostavno spriječiti ranoj fazi razvoj.

Velika većina kroničnih bolesti čovjeka, uključujući kardiovaskularne, endokrine, imunološke, neuropsihijatrijske, onkološke i dr., spada u multifaktorske bolesti, rizik od razvoja bolesti.

Tijekom evolucije, SNP se pojavljuju kao rezultat mutacije jednog prekursorskog alela. Takav ogroman broj promjena u vitalnom genetskom programu događa se zato što se tisuće nasumičnih promjena svakodnevno događaju u DNK bilo koje ljudske stanice (npr. depurinacija- odvajanje baze adenina ili guanina od nukleotida), a u procesu replikacije najčešća klasa pogrešaka su zamjene pojedinačnih parova nukleotida. Supstitucija nukleotida u sekvenci DNA može se dogoditi u regulatornoj regiji gena i značajno promijeniti razinu njegove ekspresije (količina transkribirane RNA) ili u kodirajućoj regiji koja je izravno odgovorna za proteinski proizvod koji se "čita" iz gena. Ili može postojati takav slučaj da DNK mutira, ali genski proizvod ostaje nepromijenjen - u ovom slučaju govore o sinonimna zamjena .

Stopa mutacije nukleotidnog para je oko 10 -8 po generaciji. Poznavajući broj parova nukleotida u genomu (3 milijarde), može se izračunati da svaka gameta sadrži približno 30 pojedinačnih nukleotidnih supstitucija, t.j. svaka beba na svijetu se rađa s oko 60 novih SNP-ova! Promjena jednog “slova” u genu može značajno utjecati na rad proteinskog proizvoda zbog promjene prostorne organizacije proteinskih domena (slika 1.), ili zbog poremećaja posttranskripcijskih promjena u RNA (splicing i uređivanje) ili posttranslacijske modifikacije proteina (obrada i vezanje različitih kemijskih skupina na aminokiselinske ostatke). Ili možda ne utječe. Takve nesinonimne varijante jednog nukleotida (nSNV) smatraju se evolucijski neutralnim (ni štetnim ni korisnim). Većina SNP, naravno, pripada ovom razredu, inače rođena djeca jednostavno ne bi preživjela.

Slika 1. Štetne nesinonimne zamjene. Primjer takve supstitucije je polimorfizam PAH R408W, uzrok poznate bolesti fenilketonurije (PKU). Na naljepnicama gaziranih pića i žvakaćih guma možete pronaći natpis "ne preporučuje se bolesnicima s fenilketonurijom". A sve zato što ovi proizvodi sadrže zaslađivač aspartam, koji se sastoji od dvije aminokiseline - asparaginske kiseline i fenilalanina. Tijelo zdrave osobe prerađuje potonje, međutim, u bolesnika s PKU - rijetkom prirođenom bolešću (dijagnosticira se kod jednog od 10.000 novorođenčadi) - fenilalanin i njegovi razgradni produkti nakupljaju se u tijelu i mogu dovesti do oštećenja mozga. Bolesnu djecu do odrasle dobi treba hraniti hranom koja ne sadrži fenilalanin. Na molekularnoj razini to se objašnjava činjenicom da je u genu fenilalanin-4-hidroksilaze u 12. egzonu citozin zamijenjen timinom. Kao rezultat, dolazi do zamjene arginina triptofanom na poziciji 408 aminokiselinske sekvence jetrenog enzima, koji inače katalizira pretvorbu fenilalanina u tirozin. Kao rezultat zamjene, sklop aktivnog proteina je poremećen (interakcija između dvije tetramerske podjedinice je pokvarena), a enzim više ne može obavljati svoje funkcije. Slika prikazuje strukturu domene oligomera hidroksilaze i otkrivene SNP-ove koji ometaju savijanje proteina.

Jedan gen može imati mnogo polimorfnih varijanti. Većina zamjena u njima je bezopasna (neutralna). Najčešći alel naziva se normalan, a rijetke varijante nazivaju se mutanti. Ako se primijeti veća učestalost određene alelne varijante (bilo mutantne ili normalne) u određenoj bolesti, tada se takav SNP naziva povezanim s bolešću, a polimorfni gen se naziva genom kandidatom za predispoziciju za razvoj MFD-a. Razvoj MD-a može biti potaknut ili jednim uzrokom ili kombinacijom nekoliko, koji mogu biti čisto genetski (na primjer, jedna ili više alelnih varijanti genskog kompleksa) ili isključivo okolišni (na primjer, kemijski alegeni na koje Radnik tvornice boja ili frizer je izložen), ili ponašanje (kao što je žudnja za određenom hranom), ili socijalno ili psihološko. Istovremeno, pojedinačni doprinos svakog uzroka manifestaciji bolesti može biti beznačajan, a samo njihov zbroj dovodi do razvoja bolesti.

Primjer MFD-a, čiji je razvoj uzrokovan samo prisutnošću određenih kombinacija alelnih varijanti u genima predispozicije, je pobačaj (NB) (slika 2). Kombinacija alelnih varijanti s djelovanjem čimbenika okoliša još je malo proučavana, međutim, trenutno su u svijetu proučavani SNP-ovi više od 90 gena koji pripadaju genskoj mreži patologije trudnoće. Najveći dio rada posvećen je proučavanju gena za sustav detoksikacije, metabolizma folata, faktora zgrušavanja krvi, HLA sustava, faktora rasta, gena antioksidativne obrane i gena uključenih u upalne procese.

Slika 2. Implantacija embrija i uzroci pobačaja. Uspjeh trudnoće ovisi o potpunoj implantaciji embrija u majčino tijelo. Rezultat je uspješna implantacija složene interakcije između hormonski pripremljenog endometrija maternice i zrele blastociste. Implantacija blastociste u endometrij uključuje dvije faze: 1) adheziju dvaju staničnih sustava - endometrija i trofoblasta - i 2) decidualizaciju strome endometrija. Tada počinje faza prodora trofoblasta u stijenku endometrija i aktivne diferencijacije trofoblasta. Stanice citotrofoblasta koje se aktivno dijele, spajajući se, endoreduplikacijom tvore sincitiotrofoblast, koji je u izravnom kontaktu s cirkulacijskim sustavom majke. Sve molekule koje sudjeluju u regulaciji i kontroli staničnog ciklusa aktivno su uključene u ovaj proces. Citotrofoblast prodire u deciduu i mijenja se krvne žile majka kako bi se osigurao protok krvi u fetus: formiraju se horion i posteljica. Ako je invazija trofoblasta nedovoljna tijekom formiranja posteljice, tada će doći do pobačaja ili zastoja u rastu fetusa.

Slika 4. Mehanizam sustava kontrole oštećenja DNK. U ranom embrionalnom razdoblju postoji aktivna dioba i fetalnih i majčinih stanica. Ovaj proces provodi cjelina dobro funkcionirajućeg reparacijskog sustava. Zračenje (zračenje, UV), nusprodukti metabolizma koji nastaju unutar stanica, toksini koji ulaze u tijelo sa zrakom, hranom ili pićem, te pogreške u replikaciji uzrokuju promjene u nukleotidnom slijedu DNK koje normalno prepoznaju proteini koji sudjeluju u kontroli staničnog ciklusa.
Među potonjima su proteinski proizvodi gena CHEK2 i TP53, koji zaustavljaju diobu stanica i predmet su našeg proučavanja. Nakon što rade, greška se ispravlja popravkom proteina, uključujući proteinske proizvode gena. APEX1 i XPD, također postaju objekti našeg rada. Ako se greška ne može ispraviti, tada se aktivira mehanizam "samoubojstva" stanice (apoptoza). Sve to zajedno čini složenu mrežu međudjelujućih signalnih kaskada u stanici, a promjena u radu jedne od njih može dovesti do poremećaja i smrti stanice.

Pokazalo se da uz razne komplikacije trudnoće postoji povišena razina apoptoza u trofoblastu. Kao rezultat toga, dolazi do nedovoljne pripreme stijenki maternice za implantaciju embrija i promjena u uteroplacentarnim arterijama, što dovodi do smanjenja protoka krvi u njima. Posljedica toga je hipoksija koja pokreće mehanizam oksidativnog stresa. Hipoksija pojačava apoptozu u trofoblastu povećanjem ekspresije TP53.

Zato smo za naše istraživanje odabrali gene sustava za popravak i kontrolu staničnog ciklusa. Proučavanje gena koji kontroliraju proces popravka jedan je od važnih zadataka u otkrivanju patogenetskih veza implantacije embrija i decidualizacije endometrija. Poznavanje njihove uloge u patogenezi pobačaja omogućuje, s jedne strane, predvidjeti rizik od razvoja patologije ili težinu njezina tijeka, s druge strane, individualno odabrati specifičnu terapiju za određenog pacijenta.

Povijest jedne studije

Sudionice našeg istraživanja bile su podijeljene u dvije skupine: žene s normalnom trudnoćom koje su odlučile prekinuti ovu trudnoću u 6-12 tjedana i žene s NB. DNA je izolirana iz tkiva majke (periferna krv i endometrij) i fetusa (korion, embrij) te je proučavan genom ispitanika na prisutnost alelnih varijanti gena Asp148Glu, Lys751Gln, 1100delC i Pro72Arg APEX1, XPD, CHEK2 i TP53, odnosno. Sve su to geni sustava kontrole staničnog ciklusa i popravka DNK.

Analiza ekspresije ovih gena otkrila je mogući razlozi te mehanizmi poremećaja procesa embriogeneze koji dovode do razvoja patologije trudnoće. Tijekom istraživanja utvrdili smo da se uz istovremenu prisutnost polimorfnih alela proučavanih gena (i u genotipu fetusa i u genotipu majke) značajno povećava vjerojatnost razvoja patologije trudnoće. Većina dobivenih razlika u učestalosti polimorfnih alela između ispitivanih skupina otkrivena je upravo analizom fetalnog tkiva (korion), što ukazuje na značajan doprinos genotipa oca normalnom razvoju trudnoće.

To se objašnjava činjenicom da proces implantacije embrija kontrolira složeni molekularni stroj kojim upravljaju proteini koji sudjeluju u sustavima popravka i kontrole staničnog ciklusa (slika 5.). Tijekom aktivne stanične diobe greške su neizbježne. Te se pogreške kontroliraju na posebnim "referentnim točkama" (kontrolnim točkama) staničnog ciklusa. Senzorski proteini otkrivaju oštećenje DNK i aktiviraju senzorne proteine, koji zauzvrat aktiviraju efektorske proteine. Jedan takav protein je CHEK2 (checkpoint kinase 2). Kinaza aktivira tumorski supresor TP53, također poznat kao "čuvar genoma". Ovaj protein inhibira razvoj mnogih vrsta neoplazmi, potiče zaustavljanje staničnog ciklusa i popravak ili apoptozu (ovisno o fiziološkim uvjetima i tipu stanice). Djelujući kao faktor transkripcije, TP53 se veže na specifične sekvence DNA i aktivira veliki broj ciljnih gena. Poznato je, na primjer, da TP53 selektivno inducira ekspresiju gena za humani korionski gonadotropin (hCG). HCG je jedan od najranijih signala koje stvara embrij, a koji osigurava održavanje proizvodnje progesterona i imunološku toleranciju majčinih tkiva na fetalno tkivo (koje je majčinom tijelu napola strano zbog prisutnosti očevog genoma).

TP53 uzrokuje zaustavljanje staničnog ciklusa, aktivira popravak i transkripciju gena potrebnih za ovaj proces ( XPD, APEX1). APEX1 je endonukleaza koja reže DNK u depuriniranim područjima, olakšavajući procese popravka. Osim toga, može djelovati kao transkripcijski faktor koji aktivira TP53 kao odgovor na oksidativni stres. XPD gen kodira protein nazvan helikazna XPD podjedinica osnovnog kompleksa transkripcijskog faktora TFIIH. (Helikaza je protein koji se "opušta" dvostruka spirala tijekom replikacije.) U slučaju uspješnog popravka, stanični ciklus se nastavlja, inače TP53 pokreće mehanizam apoptoze.

Slika 5. Interakcija proteina za popravak i kontrola staničnog ciklusa. Kao odgovor na oštećenje DNA, kinaza kontrolne točke aktivira supresor tumora koji uzrokuje zaustavljanje staničnog ciklusa i aktivira helikazu i endonukleazu, koje provode popravak.

Kao rezultat gena SNP u molekuli njegovog proteinskog proizvoda, jedna aminokiselina može biti zamijenjena drugom, što dovodi do promjene konformacije, veličine, naboja i drugih svojstava proteina. Često te promjene rezultiraju promjenom aktivnosti (kao u slučaju TP53, slika 6) ili gubitkom funkcije (kao u slučaju CHEK2, slika 7).

Slika 6. Povećana aktivnost tumorskog supresorskog proteina TP53 kao rezultat SNP-a njegovog kodirajućeg gena. Polimorfizam Pro72Arg proteina TP53 nalazi se u regiji bogatoj prolinom odgovornom za interakciju s inhibitorom TP53. Inhibitor se veže na Pro oblik mnogo jače nego na Arg oblik, tako da TP53/Arg72 aktivira apoptozu učinkovitije od izvornog oblika.

Slika 7. Gubitak funkcije kinaze od strane proteina kao rezultat SNP-a u njegovom kodirajućem genu. Polimorfizam gena 1100delC CHEK2 dovodi do ekspresije skraćene kinazne domene. To dovodi do činjenice da aktivacija proteina kao odgovor na oštećenje DNK postaje nemoguća (zahtijeva 387 i 383 ostatka treonina, a duljina mutantnog proteina je samo 381 ostatak zbog brisanja).

Uz slučajnu simultanu prisutnost nekoliko alelnih varijanti, čiji su genski produkti uključeni u obavljanje sličnih funkcija, može doći do poremećaja cijelog metaboličkog puta i stanice u cjelini. Dakle, polimorfizam gena Lys751Gln XPD remeti vezanje za transkripcijski faktor (TF) IIH, koji djeluje na nuklearne receptore i kontrolira aktivaciju gena hormonskog odgovora, što je neophodno za normalan razvoj posteljice. Zbog toga se povećava razina hCG-a (humanog korionskog gonadotropina) u serumu krvi majke, a funkcija posteljice je narušena. SNP ulazi u domenu bogatu prolinom potrebnu da protein u potpunosti inducira apoptozu. U slučaju neučinkovite implantacije embrija i pojave hipoksije, mehanizmi apoptoze će biti poremećeni. Osim toga, TP53 neće moći učinkovito aktivirati LIF regulator potreban za implantaciju i protein p21, koji pokreće proces endoreduplikacije endometrija, kao ni hCG, koji je uključen u placentaciju stimulirajući rast krvnih žila.

Polimorfne varijante gena za popravak i kontrolni sustav staničnog ciklusa proizvode manje aktivne popravne proteine ​​i specifične protein kinaze, što značajno doprinosi razvoju patologije trudnoće zbog neuspjeha mehanizma za korekciju oštećenja DNK, pojave genomske nestabilnosti i pokretanja apoptoze u stanicama majke i fetusa (fetalne stanice), što je potvrđeno u našem istraživanju.

S druge strane dobra i zla

Značajke spektra genetskih polimorfizama ovisno o zemljopisnim uvjetima, dijete i etničko porijeklo pričati o nevidljiva ruka prirodni odabir. Postoje studije u kojima je utvrđeno da je učestalost alela Pro gena TP53 usko povezana s zemljopisnom širinom i temperaturom: mnogo je veća u ekvatorijalnim populacijama (slika 8).

Slika 8. Predloženi mehanizam selekcije za polimorfizam gena TP53. Pod utjecajem više niske temperature u populaciji se odabire alel TP53 Arg72, budući da daje više aktivni oblik TP53, koji povećava aktivnost SCO2 proteina (uključenih u sintezu ATP-a) i TIGAR-a (sudjeluje u regulaciji glikolize i zaštiti od oksidativnog stresa). Alel TP53 Arg72 uključen je u regulaciju metabolizma i implantacije embrija te u povećanje razine kondicije.

Ove činjenice su od posebnog interesa u svjetlu neutralne teorije molekularne evolucije (NTME), koja objašnjava podrijetlo i distribuciju nSNV-a povezanih s bolestima. Autori nedavne studije sugeriraju da je većina alelnih varijanti povezanih s bolešću u modernim ljudskim populacijama izvorno bila neutralna, a neke od njih mogu imati adaptivnu vrijednost (na primjer, zamjena glutamina valinom u jednom od lanaca hemoglobina je uzrok anemije srpastih stanica). Unutar ove teorije, nSNV-ovi povezani s MFZ-om imaju jednaka brzina evolucija s neutralnim nSNV-ovima. To se objašnjava činjenicom da, za razliku od nSNV-a koji dovode do razvoja monogenih bolesti (na primjer, fenilketonurije), na njih ne utječe pročišćavajuća selekcija koja eliminira oboljele osobe. Ovaj pristup dobro objašnjava činjenicu da je polimorfizam Asp148Glu gena APEX1 koji proučavamo isključivo neutralan za funkcioniranje proteina – ne gubi svoju endonukleaznu aktivnost – međutim, otkrili smo značajan odnos između prisutnosti ovog SNP-a. u genotipu majke ili fetusa i pobačaja.

Stoga NTME pruža kliničku genetiku informativnu bazu za objektivnu procjenu adaptivnih događaja u ljudskoj povijesti kao jednog od glavnih uzroka ljudskih bolesti.

Zaključak

Pojedinačni doprinos svakog uzroka manifestaciji bolesti može biti beznačajan, a samo njihov zbroj može biti dovoljan za razvoj bolesti. Zato je vrlo teško odrediti koji je čimbenik poslužio kao signal za pokretanje patogeneze. Sa stajališta individualne zdravstvene prognoze i procjene rizika od MD, svaki osobni genom pruža sveobuhvatne informacije o prijenosu alela povezanih s kliničkim fenotipovima. Vrhunski primjer MFZ je pobačaj (NB). Učestalost pobačaja u prva tri mjeseca trudnoće može biti i do 80%, a najmanje polovica ovih slučajeva dogodi se iz nepoznatih razloga.

Integracija genomike i fenomenike unutar biologije sustava, koja se pojavljuje u novije vrijeme moćni novi alati za opisivanje i analizu genetske raznolikosti - sekvenciranje individualnog genoma i analiza SNP-a na biomapovima u cijelom genomu, projekti HapMap i 1000 Genomes - nude nadu za brz napredak u katalogizaciji genetske raznolikosti povezane s rizikom od razvoja uobičajenih bolesti. Ove informacije će povećati učinkovitost terapije lijekovima i premostiti jaz između temeljnih znanstveno istraživanje na preporuke utemeljene na dokazima u personaliziranoj medicini.

Molekularno genetska dijagnostika omogućit će liječniku da ispita individualni programčovjekova života, vidjeti karakteristike njegova tijela, sklonost određenim bolestima i otpornost na druge. Dakle, dijagnoza bolesti u presimptomatskoj fazi razvoja omogućit će pravodobnu adekvatnu prevenciju bolesti (na primjer, pobačaj ili dijabetes melitus) i propisati individualni režim liječenja prikladan za ovog konkretnog pacijenta.

Postojanje polimorfizama gena rezultat je djelovanja mikroevolucijskih čimbenika i doprinosi genetskoj raznolikosti populacije, pružajući im na taj način nevjerojatnu sposobnost promjene u skladu s beskrajnom varijabilnosti okolnog svijeta. Proučavanje i identifikacija polimorfizama gena koji pridonose razvoju određene bolesti ima izravnu prognostičku vrijednost. Upravo će takav pristup terapiji minimizirati štetne učinke lijekova, spasiti zdravlje pa čak i život pacijenta.

Književnost

1. Prošao tisuću: treća faza ljudske genomike;
2. Gersting S.W., Kemter K.F., Staudigl M., Messing D.D., Danecka M.K., Lagler F.B., Sommerhoff C.P., Roscher A.A., Muntau A.C. (2008). Gubitak funkcije u fenilketonuriji uzrokovan je oslabljenim molekularnim pokretima i konformacijskom nestabilnošću. Am. J. Hum. Genet. 83, 5–17; ;
3. Dudley J.T. Kim Y., Liu L., Markov G.J., Gerold K., Chen R., Butte A.J., Kumar S. (2012.). Varijante ljudske genetske bolesti: neutralno evolucijsko objašnjenje. Genom Res. 22, 1383-1394; ;
4. Ščerbakov V.I. (2011.). Apoptoza u trofoblastu i njena uloga u patologiji trudnoće. Napredak u modernoj biologiji 131 (br. 2), 145–158; ;
5. Kutsyn K.A., Kovalenko K.A., Mashkina E.V., Shkurat T.P. (2013.). Molekularno genetička analiza polimorfizama gena sustava popravka i kontrole staničnog ciklusa u žena s pobačajem. Suvremena pitanja znanost i obrazovanje 1;
6. Shi H., Tan S.J., Zhong H., Hu W., Levine A., Xiao C.J., Peng Y., Qi X.B., Shou W.H., Ma R.L., Li Y., Su B., Lu X. (2009.). .

PREDAVANJE #17

Medicinska biologija i genetika

Za studente 1. godine

Terapijski, medicinsko-profilaktički i medicinsko-dijagnostički

fakulteti

Tema: „RAZINA STANOVNIŠTVA – VRSTE

ORGANIZACIJA ŽIVOTA.

GENETSKI POLIMORFIZAM LJUDSKE POPULACIJE".

Vrijeme - 90 min.

Odgojno-obrazovni ciljevi:

1. Poznavati ekološke i genetske karakteristike populacija.

2. Upoznati značajke strukture stanovništva čovječanstva.

3. Ukazati na utjecaj elementarnih evolucijskih čimbenika na ljudsku populaciju.

4. Uvesti učestalost nasljednih bolesti u ljudskim populacijama.

KNJIŽEVNOST:

1. Bekish O.-Ya. L. medicinska biologija. Tečaj predavanja za studente med. sveučilišta. - Vitebsk, 2000 str. 296-309 (prikaz, stručni).

2. Biologija / Pod uredništvom V.N. Yarygina / 1. knjiga - M .: Vsh, 1997. s. 32-49 (prikaz, stručni).

3. O.-Ya. L. Bekiš, L.A. Khramcov. Radionica o medu. biologija. - Ed. "Bijeli vjetar", 2000. - str. 135-141 (prikaz, stručni).

MATERIJALNA PODRŠKA

1. Multimedijalna prezentacija.

IZRAČUN VREMENA STUDIJA

slajd 3

Vrste živih organizama predstavljene su populacijama. Stanovništvo - dovoljno velika zbirka jedinki iste vrste koja dugo vremena nastanjuju određeni teritorij, unutar koje se provodi slobodno križanje i koja je izolirana od susjednih populacija jedinki.

Populacija predstavlja ekološko, morfofiziološko i genetsko jedinstvo jedinki vrste. U evolucijskom procesu ona je nedjeljiva jedinica, t.j. je neovisna evolucijska struktura. Populacija je osnovna evolucijska jedinica.

Ne razvijaju se pojedinci, već skupine pojedinaca – populacije. Ovo je najmanja od skupina sposobnih za neovisnu evoluciju. Populacije karakteriziraju ekološke i genetske značajke.

slajd 4

Ekološka karakteristika - veličina okupiranog teritorija, gustoća, broj jedinki, starost i spolne strukture, dinamika stanovništva.

slajd 5

Genetska karakteristika - populacijski genski fond cijeli set populacijski geni). Genski fond opisuje se u terminima učestalosti pojavljivanja alelnih varijanti gena ili koncentracije.

slajd 6

Genetski fond populacije karakterizira:

1) Jedinstvo . Jedinstvo genofonda populacije leži u želji vrste, kao zatvorenog sustava, da zadrži svoju homogenost u smislu nasljednih svojstava.

2) genetski polimorfizam. Prirodne populacije su heterogene, zasićene su mutacijama. Bez pritiska vanjski faktori ova heterogenost je u određenoj ravnoteži.

3) Dinamička ravnoteža gena .

Slajd 7

Populacija uključuje jedinke s dominantnim i recesivnim osobinama koje nisu pod kontrolom prirodne selekcije. Međutim, dominantni alel ne zamjenjuje recesivni. Otkriveni uzorak se zove Hardy-Weinbergov zakon za idealnu populaciju. Ovo je populacija sa veliki brojevi, slobodno križanje (panmiksija), odsutnost mutacija, migracija i prirodne selekcije.

U idealnoj populaciji, omjer genotipova dominantnih homozigota AA, heterozigoti Ah i recesivni homozigoti aa ostati konstantna:

Slajd 8

Ako je frekvencija gena ALI jednako je R i frekvenciju gena a jednako je q , zatim njihova koncentracija Ap + aq = 1.

Kombinacija gameta daje raspodjelu genotipova prema formuli:

♀ ♂	Ar (0,5)	aq (0,5)
Ar (0,5)	AA p 2 0,25	Aa pq 0,25
aq (0,5)	Aa pq 0,25	aa q 2 0,25

Formula Hardy-Weinbergovog zakona:

(Ar + aq)(Ar + aq) \u003d AA p 2 + 2Aa pq + aaq 2 = (Ar + aq) 2 = 1

Količine p 2, 2pq i q 2 - ostaju konstantne, to objašnjava činjenicu da su jedinke s recesivnim osobinama očuvane uz dominantne. Omjer homo- i heterozigota se ne mijenja sa različite opcije recipročni križevi:

Hardy-Weinbergov zakon:

“U velikoj populaciji panmiksa, gdje nema selekcije, mutacija, migracija, postoji konstantnost u distribuciji homo- i heterozigota. Poznavajući učestalost recesivnog gena, moguće je po formuli odrediti učestalost dominantnog alela i obrnuto.

Slajd 9

U ljudskoj genetici, populacija je skupina ljudi koji zauzimaju određeni teritorij i slobodno sklapaju brakove. Veliki su i mali po broju. Velike ljudske populacije ne sastoje se od jedne nego nekoliko antropoloških skupina, koje se razlikuju po podrijetlu i raspršene na velikim područjima. Takve populacije uključuju više od 4 tisuće ljudi. Ljudska populacija nije panmix, već predstavlja ogromnu zbirku brojnih zatvorenih skupina.

Slajd 10

Evolucijski čimbenici koji djeluju na ljudsku populaciju dovode do promjene u genskom fondu. Utjecaj elementarnih evolucijskih čimbenika na promjenu genskog fonda ljudskih populacija svodi se na djelovanje proces mutacije, migracije, genetski drift, prirodna selekcija.

slajd 11

proces mutacije je stalno djelujući elementarni evolucijski čimbenik. Pruža populacijsku varijabilnost za pojedinačne gene. Mutacije su osnovni evolucijski materijal. Učestalost pojave pojedinačnih spontanih mutacija je u rasponu od 10 -4 - 10 -8 . Pritisak procesa mutacije određen je promjenom učestalosti jednog alela u odnosu na drugi. Proces mutacije konstantno održava heterogenost populacije, međutim, broj prevlasti heterozigota Ah preko homozigota aa značajno, budući da je većina patoloških mutacija recesivna. S obzirom veliki broj gena u ljudi, treba pretpostaviti da do 10% njegovih gameta nosi mutantne gene. Dominantne mutacije pojavljuju se već u prvoj generaciji i odmah su podvrgnute prirodnoj selekciji. Recesivni - akumuliraju se, pojavljuju se fenotipski samo u homozigotnom stanju. Akumulacija mutantnih alela stvara heterogenost populacije i potiče kombinativnu varijabilnost. Prosječni stupanj heterozigotnost u ljudi je 6,7%, a općenito u kralježnjaka - 6,0%. S obzirom da osoba ima oko 32.000 strukturnih gena, to znači da je svaka osoba heterozigotna za više od 2.000 lokusa. Međutim, teoretski mogući broj različite vrste gameta je 2 2150. Takav broj gameta ne može se formirati ne samo u pojedinačna osoba, ali i za cijelo čovječanstvo za cijelo vrijeme njegovog postojanja. Ova vrijednost je značajna više broja protona i neutrona u svemiru.

Zasićenost populacije recesivnim genima smanjuje kondiciju pojedinaca i tzv genetski teret. Prisutnost genetskog opterećenja u ljudskim populacijama objašnjava se pojavom 5% potomaka s genetskim defektima.

slajd 12

drift gena - to su fluktuacije u učestalosti gena tijekom niza generacija, uzrokovane slučajnim uzrocima, kao što je mali broj populacija. Genetski drift potpuno je slučajan proces i pripada posebnoj klasi fenomena koji se nazivaju pogreške uzorkovanja. Opće pravilo je li to vrijednost greške uzorkovanja unutra je inverzni odnos iz veličine uzoraka. U odnosu na žive organizme to znači da manji broj križanja jedinki u populaciji, to će više promjena zbog genetskog drifta proći kroz frekvencije alela.

Nasumično povećanje učestalosti bilo koje jedne mutacije obično je posljedica preferencijalne reprodukcije u izoliranim populacijama. Ovaj fenomen se zove "progenitorski učinak" . Javlja se kada nekoliko obitelji stvori novu populaciju na novom teritoriju. Podržava visoki stupanj bračna izolacija, koja doprinosi fiksiranju nekih alela i eliminaciji drugih. Posljedice “efekta” su neravnomjerna raspodjela nasljednih bolesti ljudskih populacija na zemlji.

Nasumične promjene u učestalosti alela, slične onima zbog "efekta predaka", također se događaju ako populacija doživi naglo smanjenje u evolucijskom procesu.

Drift gena dovodi do:

1) promjena genetske strukture populacija: povećanje homozigotnosti genskog fonda;

2) smanjenje genetske varijabilnosti populacija;

3) divergencija stanovništva.

slajd 13

Izolacija - ovo je ograničenje slobode prelaska. Pridonosi divergenciji – podjeli populacija na pojedine grupe i promjene u učestalosti genotipova. U ljudskim populacijama značajnija je ekološka i etološka izolacija. Uključuje vjerska, moralna i etička ograničenja brakova, klasa, klanova, imovine, profesionalnih i drugih. Izolacija populacija dovodi do srodnih brakova - inbreeding i genetski drift. Obiteljski brakovi su:

1) incest (zabranjeno) - između rodbine prvog stupnja;

2) srodna - između srodnika drugog i trećeg stupnja.

Oni dovode do ispoljavanja recesivnih patoloških gena u homozigotnom stanju, što pridonosi smrtnosti.

Slajd 14

Učinak srodnih brakova u Japanu prema W. J. Schullu i J. V. Neelu

slajd 15

Migracija ili protok gena - to je kretanje pojedinaca iz jedne populacije u drugu i ukrštanje imigranata s predstavnicima lokalnog stanovništva. Protok gena ne mijenja frekvencije alela u vrsti kao cjelini, ali se u lokalnim populacijama mogu promijeniti ako su početne frekvencije alela u njima različite. Čak i mala migracija, kao što je jedna od tisuću po generaciji, dovoljna je da spriječi diferencijaciju u populacijama umjerene veličine.

slajd 16

Prirodni odabir obavlja u ljudskim populacijama funkciju stabilizacije genskog fonda, kao i održavanja nasljedne raznolikosti. Glavna svrha djelovanja prirodne selekcije je očuvanje jedinki s korisnim i uginućem sa štetnim svojstvima, kao i diferencijalna reprodukcija (doprinos jedinke genskom fondu populacije tijekom selektivne reprodukcije).

Učestalost nekih gena u ljudskoj populaciji mijenja se pod utjecajem selekcije. Činjenice spontanih pobačaja i perinatalne smrtnosti u ljudi služe kao potvrda selekcijskog djelovanja u ljudskim populacijama. Dakle, više od 42% spontanih pobačaja događa se zbog smrtonosnog učinka kromosomskih abnormalnosti. Kromosomske abnormalnosti uzrokuju spontani pobačaj, koji u prvom tromjesečju trudnoće doseže 70%, u drugom 30%, a u trećem 4%. Perinatalni mortalitet u 6,2% slučajeva je posljedica kromosomske patologije. Među mrtvorođenim, 6% ima smrtonosne kromosomske abnormalnosti.

Djelovanje selekcije osigurava sposobnost organizma da pridonese genetskom sastavu sljedeće generacije. To se radi na dva načina:

1) odabir za preživljavanje;

2) korištenje genetskih čimbenika koji utječu na reprodukciju.

Promjene u genskim fondovima populacija uvijek se događaju pod utjecajem složenog skupa evolucijskih čimbenika. Važan je omjer selekcijskog i mutacijskog pritiska. Ako je dani alel podržan selekcijom, tada su nositelji ovog alela, kao prilagođeniji, karakterizirani preferencijalnom reprodukcijom. Kao rezultat toga, selekcija tjera sve ostale alele. Prirodna selekcija u ljudskim populacijama djeluje i protiv homozigoti (dominantni i recesivni) i heterozigoti.

Slajd 17

Slajd 18

Utjecaj elementarnih evolucijskih čimbenika na genetsku raznolikost populacija.

Slajd 19

Genetski polimorfizam ljudskih populacija.

Polimorfizam (multiformnost) - bilo koja raznolikost oblika iste vrste organizama. Polimorfizam je najuniverzalniji fenomen života. J.B.S. Haldane je čovjeka nazvao najpolimorfnijom vrstom na Zemlji. Kod ljudi su gotovo svi znakovi polimorfni (boja očiju, kose, oblik nosa i lubanje, krvna grupa itd.). Polimorfizam može biti rezultat i diskretne intrapopulacijske varijabilnosti nasljedne prirode, ili se može odrediti reakcijskom normom.

Slajd 20

Genetski polimorfizam nastaje zbog fiksacije različitih mutacija u populaciji. Stoga se klasificira u: genetski, kromosomski i genomski.

slajd 21

Polimorfizam gena zbog prisutnosti dva ili više alela. Na primjer, sposobnost ljudi da okuse feniltioureu određena je dominantnim alelom ( TT, Tt), recesivni homozigoti ( tt) se ne osjeća. Nasljeđivanje krvnih grupa određuju tri alela - A, B, O. Kromosomski polimorfizam povezan je s kromosomskim aberacijama, a genomski polimorfizam povezan je s promjenama u skupovima kromosoma u kariotipu (heteroploidija).

slajd 22

Polimorfni genetski sustavi, po svojoj navodnoj prirodi, uključuju tri skupine polimorfizama: prolazan, neutralan, uravnotežen.

slajd 23

Prolazni polimorfizam zbog promjene genetskog sastava populacije na razmatranom lokusu. Jedan novi alel u promijenjenim uvjetima okoline postaje korisniji i zamjenjuje "izvorni". Takav polimorfizam ne može biti stabilan jer će zbog prirodne selekcije prije ili kasnije "izvorni" alel biti zamijenjen novim i populacija će biti monomorfna u "novom" alelu. Brzina takvog procesa ne može se primijetiti tijekom života jedne generacije.

slajd 24

Na neutralni polimorfizam zbog slučajnih stohastičkih procesa (genetski drift, efekt osnivača), dolazi do nasumične promjene frekvencija alela. Na primjer, pojava razlika u adaptivno-indiferentnim osobinama (narasla ili slobodna ušna resica). Promjene u učestalosti gena prema ovim osobinama provode se prema mehanizmu genskog drifta, što objašnjava neutralni tip njihove evolucije.

Slajd 25

Uravnoteženi polimorfizam - to je polimorfizam zbog složene ravnoteže između selekcije prema oba homozigota u korist heterozigota. Recesivni genotip je jače eliminiran od dominantnog. Razlike u brzini eliminacije ova dva genotipa održavaju konstantno, stabilno postojanje ravnoteže u populaciji oba alela s vlastitom učestalošću za svaki. To objašnjava stabilnost takvog polimorfizma. Najpotpunije su proučavani sustavi uravnoteženog polimorfizma koji je povezan s selekcijom za malariju - abnormalni hemoglobini, talasemija, nedostatak enzima eritrocita glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Stabilnost ovih polimorfizama nestaje zbog uspjeha u borbi protiv malarije. Uravnoteženi polimorfizam prelazi u prolazan. No, da bi se smanjile frekvencije gena sada potpuno patoloških gena, budući da nema potrebe za zaštitom od malarije, mora proći nekoliko desetaka generacija.

Veliki broj Trenutno otkriveni polimorfni sustavi kod ljudi sa značajnim brojem alela dovode do činjenice da gotovo svaka osoba ima jedinstveni skup gena, što nam omogućuje da govorimo o biokemijskoj i imunološkoj individualnosti pojedinca. To je od velike važnosti u medicinskoj praksi, posebno u forenzičkoj znanosti.

Tipično, nasljedna predispozicija je multifaktorske prirode i određena je mnogim genima s dominantnim učinkom jednog ili više gena. Za utvrđivanje ovih gena koriste se biokemijske i imunološke metode antropogenetike. Trenutno je opisano više od 130 polimorfnih genskih lokusa koji kodiraju polimorfne proteine. To su enzimski proteini, antigeni, transportni proteini itd. Tvrdi se da bi otprilike jedna trećina ljudskih strukturnih gena trebala imati više alela, t.j. kodiraju polimorfne metaboličke produkte. U tako velikom izboru za genetsku rekombinaciju leži mogućnost pojave jedinki s nepovoljnim kombinacijama gena koje određuju nasljednu predispoziciju za bolesti. Uzimajući u obzir genetski polimorfizam, radi specifičnog utvrđivanja genetskog čimbenika predispozicije za neku bolest, uspoređuje se učestalost pojave pojedinih polimorfnih proteina (antigena) u određenoj bolesti i u kontrolnoj skupini zdravih osoba. Brojni su podaci o povezanosti bolesti s imunološkim biljezima – antigenima krvnih grupa. AVO, HLA sustava, s krvnim haptoglobinima i sa sekretorom. Konkretno, predispozicija osoba s grupom 2 ( ALI) krv do raka želuca, debelog crijeva, jajnika, vrata maternice, reumatizma, koronarne bolesti srca, tromboembolije itd. Osobe s 1 krvnom grupom ( O) predisponirani su za čir na želucu i dvanaesniku itd.

Genetska raznolikost ili genetski polimorfizam je raznolikost populacija prema osobinama ili biljezima genetske prirode. Jedna od vrsta bioraznolikosti. Genetska raznolikost je važna komponenta genetskih karakteristika populacije, skupine populacija ili vrste. Genetsku raznolikost, ovisno o izboru genetskih markera koji se razmatra, karakterizira nekoliko mjerljivih parametara:

1. Prosječna heterozigotnost.

2. Broj alela po lokusu.

3. Genetska udaljenost (za procjenu međupopulacijske genetske raznolikosti).

Polimorfizam se događa:

Kromosomski;

Tranzicija;

Uravnoteženo.

Genetski polimorfizam nastaje kada je gen predstavljen s više od jednog alela. Primjer su sustavi krvnih grupa.

Kromosomski polimorfizam – među pojedincima postoje razlike u pojedinačnim kromosomima. To je rezultat kromosomskih aberacija. Postoje razlike u heterokromatskim područjima. Ako promjene nemaju patološke posljedice – kromosomski polimorfizam, priroda mutacija je neutralna.

Prijelazni polimorfizam je zamjena u populaciji jednog starog alela novim koji je korisniji u danim uvjetima. Osoba ima gen za haptoglobin - Hp1f, Hp 2fs. Stari alel je Hp1f, novi je Hp2fs. Hp stvara kompleks s hemoglobinom i uzrokuje agregaciju eritrocita u akutnoj fazi bolesti.

Uravnoteženi polimorfizam – javlja se kada nijedan od genotipova ne koristi, a prirodna selekcija pogoduje raznolikosti.

Svi oblici polimorfizma vrlo su rašireni u prirodi u populacijama svih organizama. U populacijama organizama koji se spolno razmnožavaju uvijek postoji polimorfizam.

Beskičmenjaci su polimorfniji od kralježnjaka. Što je populacija polimorfnija, to je evolucijski plastičnija. U populaciji, velike zalihe alela nemaju maksimalnu sposobnost na određenom mjestu u određenom trenutku. Ove se dionice javljaju u malom broju i heterozigotne su. Nakon promjena uvjeta postojanja, mogu postati korisni i početi se akumulirati - prijelazni polimorfizam. Velike genetske zalihe pomažu populaciji da reagira na okoliš. Jedan od mehanizama koji održavaju raznolikost je superiornost heterozigota. S potpunom dominacijom nema manifestacije, s nepotpunom dominacijom uočava se heteroza. U populaciji selekcija održava genetski nestabilnu heterozigotnu strukturu, a takva populacija sadrži 3 vrste jedinki (AA, Aa, aa). Kao rezultat prirodne selekcije dolazi do genetske smrti, što smanjuje reproduktivni potencijal populacije. Stanovništvo opada. Stoga je genetska smrt opterećenje za populaciju. Naziva se i genetski teret.

Genetsko opterećenje - dio nasljedne varijabilnosti populacije, koji određuje pojavu manje prilagođenih pojedinaca koji prolaze kroz selektivnu smrt kao rezultat prirodne selekcije.

Postoje 3 vrste genetskog tereta.

1. Mutacijski.

2. Segregacija.

3. Zamjena.

Svaka vrsta genetskog tereta korelira s određenom vrstom prirodne selekcije.

Mutacijsko genetsko opterećenje nuspojava je mutacijskog procesa. Stabilizacija prirodne selekcije uklanja štetne mutacije iz populacije.

Segregacijsko genetsko opterećenje – karakteristično za populacije koje koriste prednost heterozigota. Uklanjaju se slabije prilagođene homozigotne jedinke. Ako su oba homozigota smrtonosna, polovica potomaka umire.

Supstitucijsko genetsko opterećenje – stari alel zamjenjuje se novim. Odgovara pokretačkom obliku prirodne selekcije i prijelaznog polimorfizma.

genetski polimorfizam stvara sve uvjete za kontinuiranu evoluciju. Kada se u okolišu pojavi novi čimbenik, stanovništvo se može prilagoditi novim uvjetima. Na primjer, otpornost insekata na razne vrste insekticida.