Polymorfisme van menselijke populaties. genetische belasting.

1. Classificatie van polymorfisme.
2. Genetisch polymorfisme menselijke populaties.
3. genetische belasting.
4. Genetische aspecten van aanleg voor ziekten.

Natuurlijke selectie kan:

Stabiliseer het zicht;

Leidt tot nieuwe soortenvorming;

Promoot diversiteit.

Polymorfisme- het bestaan ​​in een enkele panmixpopulatie van twee of meer sterk verschillende fenotypes. Ze kunnen normaal of abnormaal zijn. Polymorfisme is een intrapopulatiefenomeen.

Polymorfisme gebeurt:

chromosomaal;

Overgang;

Evenwichtig.

Genetisch polymorfisme treedt op wanneer een gen wordt vertegenwoordigd door meer dan één allel. Een voorbeeld zijn bloedgroepsystemen.

Chromosomaal polymorfisme- tussen individuen zijn er verschillen in individuele chromosomen. Dit is het gevolg van chromosoomafwijkingen. Er zijn verschillen in heterochromatische regio's. Als de veranderingen geen pathologische gevolgen hebben - chromosomaal polymorfisme, is de aard van de mutaties neutraal.

Overgangspolymorfisme- vervanging in de populatie van een oud allel door een nieuw allel, wat onder bepaalde omstandigheden nuttiger is. Een persoon heeft een haptoglobine-gen - Hp1f, Hp 2fs. Het oude allel is Hp1f, het nieuwe is Hp2fs. Hp vormt een complex met hemoglobine en veroorzaakt aggregatie van erytrocyten in de acute fase van ziekten.

Evenwichtig polymorfisme- treedt op wanneer geen van de genotypen voordelen heeft en natuurlijke selectie diversiteit bevordert.

Alle vormen van polymorfisme zijn zeer wijdverbreid in de natuur in populaties van alle organismen. In populaties van seksueel voortplantende organismen is er altijd polymorfisme.

De wortel "morfisme" houdt de overweging van de structuur in.

Nu wordt de term "polymorfisme" opgevat als elke eigenschap die genetisch bepaald is en niet het gevolg is van fenokopie. Heel vaak zijn er 2 alternatieve tekens, dan praten ze over dimorfisme. Bijvoorbeeld seksueel dimorfisme.

Tot het midden van de jaren zestig (meer precies, 1966) werden polymorfismen bestudeerd met behulp van mutaties met morfologische eigenschap. Ze gebeuren met een kleine frequentie, leiden tot ernstige veranderingen en zijn daarom zeer merkbaar.

Timofeev - Risovsky "over de bloemvormen van de Berlijnse lieveheersbeestjespopulatie ...". 8 soorten kleurstoffen. 3 komen vaker voor (zwarte vlekken op een rode achtergrond) - rode morphs, of vice versa - zwarte morphs. Ik heb vastgesteld dat rood dominant is en zwart recessief. Er zijn meer rood in de winter, zwart in de zomer. De aanwezigheid van polymorfisme in een populatie is adaptief.

Het bestuderen van de kleur van de tuinslak in Europa.

In 1960 stelden Hubby en Lewontin het gebruik van elektroforese voor om de morphs van menselijke en dierlijke eiwitten te bepalen. Door de lading is er een verdeling van eiwitten in lagen. De methode is zeer nauwkeurig. Een voorbeeld zijn iso-enzymen. Organismen van dezelfde soort hebben verschillende vormen van enzymen die dezelfde chemische reactie katalyseren, maar verschillen in structuur. Hun activiteit varieert ook. Hun fysisch-chemische eigenschappen zijn ook uitstekend: 16% van de structurele genloci is polymorf. Glucose-6-fosfatase heeft 30 vormen. Vaak is er hechting aan de vloer. In de kliniek worden al lang lactaatdehydrogenasen (LDH) onderscheiden, waarvan er 5 vormen zijn. Dit enzym zet glucose om in pyruvaat, de concentratie van een of ander iso-enzym in verschillende organen verschilt van wat de laboratoriumdiagnose van ziekten is.

Ongewervelde dieren zijn meer polymorf dan gewervelde dieren. Hoe polymorfer de populatie, hoe evolutionair plastischer ze is. In een populatie hebben grote voorraden allelen niet de maximale fitheid op een bepaalde plaats op een bepaald moment. Deze bestanden komen in kleine aantallen voor en zijn heterozygoot. Na veranderingen in de bestaansvoorwaarden kunnen ze nuttig worden en beginnen te accumuleren - overgangspolymorfisme. Grote genetische voorraden helpen populaties te reageren op hun omgeving. Een van de mechanismen die diversiteit in stand houden, is de superioriteit van heterozygoten. Bij volledige dominantie is er geen manifestatie; bij onvolledige dominantie wordt heterosis waargenomen. In een populatie handhaaft selectie een genetisch onstabiele heterozygote structuur, en zo'n populatie bevat 3 soorten individuen (AA, Aa, aa). Als gevolg van natuurlijke selectie treedt genetische sterfte op, waardoor het reproductievermogen van de populatie afneemt. De bevolking daalt. Daarom is genetische sterfte een last voor de bevolking. Ze heet ook genetische lading.

genetische lading- een deel van de erfelijke variabiliteit van de populatie, die het uiterlijk bepaalt van minder aangepaste individuen die selectief sterven als gevolg van natuurlijke selectie.

Er zijn 3 soorten genetische lading.

1. Mutatie.

2. Segregatie.

3. Vervangend.

Elk type genetische lading correleert met: zeker type natuurlijke selectie.

mutatie genetische lading- bijwerking mutatie proces. Door natuurlijke selectie te stabiliseren worden schadelijke mutaties uit een populatie verwijderd.

Segregatie genetische lading- kenmerk van populaties die gebruik maken van het voordeel van heterozygoten. Zwakker aangepaste homozygote individuen worden verwijderd. Als beide homozygoten dodelijk zijn, sterft de helft van de nakomelingen.

Substitutionele genetische lading- het oude allel wordt vervangen door een nieuw allel. Komt overeen rijvorm natuurlijke selectie en overgangspolymorfisme.

Genetisch polymorfisme schept alle voorwaarden voor voortdurende evolutie. Wanneer een nieuwe factor in de omgeving verschijnt, kan de bevolking zich aanpassen aan nieuwe omstandigheden. Bijvoorbeeld insectenresistentie tegen verschillende soorten insecticiden.

Voor het eerst werd de genetische belasting in de menselijke populatie bepaald in 1956 op het noordelijk halfrond en bedroeg 4%. Die. 4% van de kinderen werd geboren met een erfelijke pathologie. In de daaropvolgende jaren werden meer dan een miljoen verbindingen in de biosfeer geïntroduceerd (meer dan 6000 per jaar). Dagelijks - 63000 chemische bestanddelen. Toenemende invloed van bronnen radioactieve straling. De DNA-structuur is verbroken.

3% van de kinderen in de VS lijdt aan een aangeboren mentale achterstand (zelfs niet op de middelbare school).

Op dit moment is het aantal aangeboren afwijkingen met 1,5 - 2 keer (10%) toegenomen en medisch genetici spreken van 12-15%.

Conclusie: bescherm het milieu.

Genetisch polymorfisme is een aandoening waarbij er een langdurige diversiteit aan genen is, maar de frequentie van het meest zeldzame gen in de populatie is meer dan één procent. Het onderhoud vindt plaats vanwege de constante mutatie van genen, evenals hun constante recombinatie. Volgens studies uitgevoerd door wetenschappers, heeft genetisch polymorfisme gekregen breed gebruik, omdat er enkele miljoenen combinaties van een gen kunnen zijn.

grote voorraad

Van grote voorraad polymorfisme hangt af van de beste aanpassing van de populatie aan de nieuwe omgeving, en in dit geval vindt evolutie veel sneller plaats. Er is geen praktische mogelijkheid om het totale aantal polymorfe allelen te schatten met behulp van traditionele genetische methoden. Dit komt door het feit dat de aanwezigheid van een bepaald gen in het genotype wordt uitgevoerd door individuen te kruisen met verschillende fenotypische kenmerken die door het gen worden bepaald. Als je weet welk deel van een bepaalde populatie bestaat uit individuen met een ander fenotype, dan wordt het mogelijk om het aantal allelen vast te stellen waarvan de vorming van een bepaalde eigenschap afhangt.

Hoe het allemaal begon?

Genetica begon zich snel te ontwikkelen in de jaren 60 van de vorige eeuw, toen begonnen enzymen in een gel te worden gebruikt, die het mogelijk maakten om genetisch polymorfisme te bepalen. Wat is deze methode? Het is met behulp hiervan dat de beweging van eiwitten in een elektrisch veld wordt veroorzaakt, die afhangt van de grootte van het verplaatste eiwit, de configuratie ervan, evenals de totale lading in verschillende delen van de gel. Daarna wordt, afhankelijk van de locatie en het aantal plekken dat is verschenen, de geïdentificeerde stof geïdentificeerd. Om eiwitpolymorfisme in een populatie te beoordelen, is het de moeite waard om ongeveer 20 of meer loci te onderzoeken. Gebruik dan wiskundige methode het aantal en de verhouding van homo- en heterozygoten wordt bepaald. Volgens onderzoek kunnen sommige genen monomorf zijn, terwijl andere ongewoon polymorf zijn.

Soorten polymorfisme

Het concept van polymorfisme is extreem breed, het omvat een overgangs- en evenwichtige versie. Het hangt af van de selectieve waarde van het gen en natuurlijke selectie, wat de populatie onder druk zet. Bovendien kan het gen en chromosomaal zijn.

Gen en chromosomaal polymorfisme

Genpolymorfisme wordt in het lichaam vertegenwoordigd door meer dan één allel, een treffend voorbeeld hiervan kan bloed zijn. Chromosomaal is het verschil binnen de chromosomen, dat optreedt als gevolg van afwijkingen. Tegelijkertijd zijn er verschillen in heterochromatische regio's. Bij afwezigheid van een pathologie die zal leiden tot een overtreding of de dood, zijn dergelijke mutaties neutraal.

Overgangspolymorfisme

Overgangspolymorfisme treedt op wanneer een allel dat ooit veel voorkwam, in een populatie wordt vervangen door een ander allel dat de drager een groter aanpassingsvermogen geeft (dit wordt ook meervoudig allelisme genoemd). Bij dit ras is er een richtingsverschuiving in percentage genotypen, hierdoor vindt evolutie plaats en wordt de dynamiek ervan uitgevoerd. Het fenomeen van het industriële mechanisme kan een goed voorbeeld zijn dat het overgangspolymorfisme kenmerkt. Wat het is, wordt getoond door een eenvoudige vlinder, die met de ontwikkeling van de industrie de witte kleur van zijn vleugels in donker veranderde. Dit fenomeen begon te worden waargenomen in Engeland, waar meer dan 80 soorten vlinders van bleke crèmekleuren donker werden, wat voor het eerst werd opgemerkt na 1848 in Manchester in verband met de snelle ontwikkeling van de industrie. Al in 1895 kreeg meer dan 95% van de motten een donkere vleugelkleur. Dergelijke veranderingen hangen samen met het feit dat boomstammen meer gerookt zijn en lichte vlinders een gemakkelijke prooi zijn geworden voor lijsters en roodborstjes. Veranderingen traden op als gevolg van gemuteerde melanistische allelen.

Evenwichtig polymorfisme

De definitie van "polymorfisme gebalanceerd" kenmerkt de afwezigheid van een verschuiving in numerieke verhoudingen verschillende vormen genotypen in een populatie die zich in stabiele omgevingscondities bevindt. Dit betekent dat van generatie op generatie de verhouding hetzelfde blijft, maar licht kan fluctueren binnen een of andere waarde, die constant is. Vergeleken met voorbijgaand, uitgebalanceerd polymorfisme - wat is het? Het is in de eerste plaats een statisch evolutionair proces. II Shmalgauzen in 1940 gaf het ook de naam van een evenwichtsheteromorfisme.

Een voorbeeld van gebalanceerd polymorfisme

Een goed voorbeeld van uitgebalanceerd polymorfisme is de aanwezigheid van twee geslachten bij veel monogame dieren. Dit komt door het feit dat ze gelijkwaardige selectieve voordelen hebben. Hun verhouding binnen één populatie is altijd gelijk. Als er polygamie in de bevolking is, kan de selectieve verhouding van vertegenwoordigers van beide geslachten worden geschonden, in welk geval vertegenwoordigers van hetzelfde geslacht volledig kunnen worden vernietigd of geëlimineerd uit reproductie in meer dan leden van het andere geslacht.

Een ander voorbeeld is de groepsaansluiting van bloed volgens het AB0-systeem. In dit geval kan de frequentie van verschillende genotypen in verschillende populaties verschillen, maar daarnaast verandert het van generatie op generatie niet de constantheid ervan. Simpel gezegd, geen enkel genotype heeft een selectief voordeel ten opzichte van een ander. Volgens statistieken hebben mannen met de eerste bloedgroep een langere levensverwachting dan de rest van de sterkere seks met andere bloedgroepen. Evenzo is het risico op het ontwikkelen van een ulcus duodeni in aanwezigheid van de eerste groep groter, maar het kan geperforeerd zijn, en dit zal bij late hulp de dood veroorzaken.

genetisch evenwicht

Deze fragiele staat kan worden geschonden in de bevolking als gevolg van de opkomende, terwijl ze met een bepaalde frequentie en in elke generatie moeten zijn. Studies hebben aangetoond dat polymorfismen van de genen van het hemostasesysteem, waarvan de decodering duidelijk maakt of het evolutionaire proces bijdraagt ​​aan deze veranderingen of juist tegengaat, uiterst belangrijk zijn. Als we het verloop van het mutantproces in een bepaalde populatie traceren, kunnen we ook de waarde ervan voor aanpassing beoordelen. Het kan gelijk zijn aan één als het selectieproces de mutatie niet uitsluit en er geen belemmeringen zijn voor de verspreiding ervan.

De meeste gevallen laten zien dat de waarde van dergelijke genen minder dan één is, en in het geval van het onvermogen van dergelijke mutanten om zich voort te planten, wordt alles teruggebracht tot 0. Dit soort mutaties worden in het proces van natuurlijke selectie weggevaagd, maar dit doet sluit herhaalde veranderingen in hetzelfde gen niet uit, wat de eliminatie compenseert, die wordt uitgevoerd door selectie. Dan is het evenwicht bereikt, kunnen gemuteerde genen verschijnen of juist verdwijnen. Dit leidt tot een evenwichtig proces.

Een voorbeeld dat levendig kan karakteriseren wat er gebeurt, is sikkelcelanemie. In dit geval draagt ​​het dominante gemuteerde gen in de homozygote toestand bij aan: vroege dood organisme. Heterozygote organismen overleven, maar zijn vatbaarder voor malaria. Het evenwichtige polymorfisme van het gen voor sikkelcelanemie kan worden opgespoord in de verspreidingsgebieden van deze tropische ziekte. In een dergelijke populatie worden homozygoten (individuen met dezelfde genen) geëlimineerd, samen met selectie ten gunste van heterozygoten (individuen met verschillende genen). Door de voortdurende selectie van meerdere vectoren in de genenpool van de populatie, blijven genotypen in elke generatie behouden, wat zorgt voor een beter aanpassingsvermogen van het organisme aan de omgevingsomstandigheden. Naast de aanwezigheid van het gen voor sikkelcelanemie, zijn er andere soorten genen die polymorfisme kenmerken. Wat geeft het? Het antwoord op deze vraag zal een fenomeen zijn als heterosis.

Heterozygote mutaties en polymorfisme

Heterozygoot polymorfisme zorgt voor de afwezigheid van fenotypische veranderingen in de aanwezigheid van recessieve mutaties, zelfs als ze schadelijk zijn. Maar daarnaast kunnen ze zich in de populatie ophopen tot hoog niveau, die schadelijke dominante mutaties kunnen overschrijden.

evolutionair proces

Het evolutieproces is continu en de verplichte voorwaarde is polymorfisme. Wat het is - toont het constante aanpassingsvermogen van een bepaalde populatie aan zijn habitat. Diverse organismen die binnen dezelfde groep leven, kunnen in een heterozygote staat verkeren en jarenlang van generatie op generatie worden overgedragen. Daarnaast hebben ze mogelijk geen fenotypische manifestatie - vanwege: enorme voorraad genetische variatie.

fibrinogeen gen

In de meeste gevallen beschouwen onderzoekers fibrinogeengenpolymorfisme als een voorloper van de ontwikkeling van ischemische beroerte. Maar in dit moment het probleem komt naar voren waarin genetische en verworven factoren hun invloed kunnen uitoefenen op het ontstaan ​​van deze ziekte. Dit type beroerte ontwikkelt zich als gevolg van trombose van de slagaders van de hersenen, en door het polymorfisme van het fibrinogeengen te bestuderen, kan men veel processen begrijpen, die van invloed zijn op welke, de ziekte kan worden voorkomen. De relatie tussen genetische veranderingen en biochemische parameters van bloed wordt momenteel onvoldoende bestudeerd door wetenschappers. Verder onderzoek zal het mogelijk maken om het verloop van de ziekte te beïnvloeden, het beloop ervan te veranderen of gewoon te voorkomen dat vroege fase ontwikkeling.

De overgrote meerderheid van de menselijke chronische ziekten, waaronder cardiovasculaire, endocriene, immuun-, neuropsychiatrische, oncologische, enz., behoren tot multifactoriële ziekten, het risico op het ontwikkelen van de ziekte.

In de loop van de evolutie verschijnen SNP's als gevolg van mutatie van een enkel voorloper-allel. Zo'n enorm aantal veranderingen in het vitale genetische programma vindt plaats omdat er dagelijks duizenden willekeurige veranderingen plaatsvinden in het DNA van een menselijke cel (bijvoorbeeld depurinatie- scheiding van de base van adenine of guanine van het nucleotide), en tijdens het replicatieproces is de meest voorkomende klasse van fouten substituties van enkele nucleotideparen. Een nucleotidesubstitutie in de DNA-sequentie kan optreden in het regulerende gebied van het gen en het niveau van zijn expressie (de hoeveelheid getranscribeerd RNA) significant veranderen, of in het coderende gebied dat direct verantwoordelijk is voor het eiwitproduct dat "afgelezen" wordt van het gen. Of er kan zo'n geval zijn dat het DNA muteert, maar het genproduct blijft onveranderd - in dit geval hebben ze het over synoniem vervanging .

De mutatiesnelheid van een nucleotidepaar is ongeveer 10 −8 per generatie. Als we het aantal nucleotideparen in het genoom kennen (3 miljard), kan worden berekend dat elke gameet ongeveer 30 enkele nucleotide-substituties bevat, d.w.z. elke baby ter wereld wordt geboren met ongeveer 60 nieuwe SNP's! Een verandering in één "letter" in een gen kan de werking van een eiwitproduct aanzienlijk beïnvloeden als gevolg van een verandering in de ruimtelijke organisatie van eiwitdomeinen (Fig. 1), of door verstoring van post-transcriptionele veranderingen in RNA (splitsing en bewerking) of post-translationele modificaties van het eiwit (verwerking en hechting van verschillende chemische groepen aan aminozuurresiduen). Of misschien niet beïnvloeden. Dergelijke niet-synonieme varianten van één nucleotide (nSNV's) worden als evolutionair neutraal beschouwd (noch schadelijk noch gunstig). de meeste van SNP behoort natuurlijk tot deze klasse, anders zouden de geboren kinderen het gewoon niet overleven.

Figuur 1. Schadelijke niet-synonieme vervangingen. Een voorbeeld van zo'n substitutie is het PAH R408W polymorfisme, de oorzaak van de bekende ziekte fenylketonurie (PKU). Op de etiketten van koolzuurhoudende dranken en kauwgom staat het opschrift 'niet aanbevolen voor patiënten met fenylketonurie'. En dat allemaal omdat deze producten de zoetstof aspartaam ​​bevatten, die bestaat uit twee aminozuren - asparaginezuur en fenylalanine. Het lichaam van een gezond persoon verwerkt dit laatste echter bij patiënten met PKU - een zeldzame aangeboren ziekte (de diagnose wordt gesteld bij één op de 10.000 pasgeborenen) - fenylalanine en zijn afbraakproducten hopen zich op in het lichaam en kunnen leiden tot hersenbeschadiging. Zieke kinderen tot de volwassenheid moeten voedsel krijgen dat geen fenylalanine bevat. Op de moleculair niveau dit wordt verklaard door het feit dat in het fenylalanine-4-hydroxylase-gen in het 12e exon cytosine is vervangen door thymine. Als gevolg hiervan is er een vervanging van arginine door tryptofaan op positie 408 van de aminozuursequentie van het leverenzym, dat normaal gesproken de omzetting van fenylalanine in tyrosine katalyseert. Als gevolg van de vervanging wordt de assemblage van het actieve eiwit verstoord (de interactie tussen de twee tetrameer-subeenheden wordt bedorven) en kan het enzym zijn functies niet meer uitoefenen. De figuur toont de domeinstructuur van het hydroxylase-oligomeer en de gedetecteerde SNP's die de eiwitvouwing verstoren.

Eén gen kan veel polymorfe varianten hebben. De meeste vervangingen daarin zijn onschadelijk (neutraal). Het meest voorkomende allel wordt normaal genoemd en zeldzame varianten worden mutanten genoemd. Als een specifieke ziekte een hogere frequentie heeft van een bepaalde allelische variant (mutant of normaal), dan wordt deze SNP ziektegeassocieerd genoemd en wordt het polymorfe gen een kandidaatgen genoemd voor aanleg voor de ontwikkeling van MFD. De ontwikkeling van MD kan worden veroorzaakt door een enkele oorzaak of een combinatie van meerdere, die puur genetisch kunnen zijn (bijvoorbeeld een of meer allelische varianten van een complex van genen), of puur omgevingsfactoren (bijvoorbeeld chemische allergenen die een verffabrieksarbeider of kapper wordt blootgesteld), of gedragsmatig (zoals hunkeren naar bepaalde voedingsmiddelen), of sociaal of psychologisch. Tegelijkertijd kan de individuele bijdrage van elke oorzaak aan de manifestatie van de ziekte onbeduidend zijn, en alleen hun som leidt tot de ontwikkeling van de ziekte.

Een voorbeeld van MFD, waarvan de ontwikkeling alleen wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van bepaalde combinaties van allele varianten in predispositiegenen, is een miskraam (NB) (Fig. 2). De combinatie van allelische varianten met de werking van omgevingsfactoren is nog weinig bestudeerd, maar op dit moment zijn wereldwijd SNP's van meer dan 90 genen die behoren tot het genennetwerk van zwangerschapspathologie bestudeerd. Het meeste werk is gewijd aan de studie van genen voor het ontgiftingssysteem, folaatmetabolisme, bloedstollingsfactoren, het HLA-systeem, groeifactoren, antioxidant-afweergenen en genen die betrokken zijn bij ontstekingsprocessen.

Figuur 2. Embryo-implantatie en oorzaken van een miskraam. Het succes van de zwangerschap hangt af van de volledige implantatie van het embryo in het lichaam van de moeder. Succesvolle implantatie is het resultaat complexe interacties tussen het hormonaal geprepareerde baarmoederslijmvlies en de rijpe blastocyst. Implantatie van een blastocyst in het endometrium omvat twee fasen: 1) adhesie van twee celsystemen - endometrium en trofoblast - en 2) decidualisatie van het endometriumstroma. Dan begint de fase van trofoblastpenetratie in de endometriumwand en actieve differentiatie van de trofoblast. Actief delende cellen van de cytotrofoblast, fuseren, vormen een syncytiotrofoblast door endoreduplicatie, die in direct contact staat met de maternale bloedsomloop. Alle moleculen die deelnemen aan de regulatie en controle van de celcyclus zijn actief betrokken bij dit proces. De cytotrofoblast dringt de decidua binnen en verandert aderen moeder om de bloedtoevoer naar de foetus te verzekeren: het chorion en de placenta worden gevormd. Als de invasie van de trofoblast onvoldoende is tijdens de vorming van de placenta, zal een miskraam of foetale groeivertraging optreden.

Figuur 4. Mechanisme van het DNA-schadecontrolesysteem. In de vroege embryonale periode is er een actieve deling van zowel foetale als maternale cellen. Dit proces wordt uitgevoerd door een ensemble van een goed werkend reparatiesysteem. Straling (straling, UV), metabole bijproducten die zich in cellen vormen, toxines die het lichaam binnenkomen met lucht, voedsel of drank, en replicatiefouten veroorzaken veranderingen in de DNA-nucleotidesequentie die normaal worden herkend door eiwitten die betrokken zijn bij de controle van de celcyclus.
Tot de laatste behoren de eiwitproducten van genen CHEK2 en TP53, die celdeling stoppen en zijn het onderwerp van onze studie. Nadat ze werken, wordt de fout gecorrigeerd door reparatie-eiwitten, inclusief de eiwitproducten van genen. APEX1 en XPD, worden ook de objecten van ons werk. Als de fout niet kan worden gecorrigeerd, wordt het mechanisme van "zelfmoord" van de cel (apoptose) geactiveerd. Dit alles samen vormt een complex netwerk van op elkaar inwerkende signaalcascades in de cel, waarvan een verandering in de werking van een ervan kan leiden tot verstoring en dood van de cel.

Het is aangetoond dat er bij verschillende zwangerschapscomplicaties is: verhoogd niveau apoptose in de trofoblast. Als gevolg hiervan is er onvoldoende voorbereiding van de wanden van de baarmoeder voor implantatie van het embryo en veranderingen in de uteroplacentaire slagaders, wat leidt tot een afname van de bloedstroom daarin. Het gevolg hiervan is hypoxie, die het mechanisme van oxidatieve stress in gang zet. Hypoxie versterkt apoptose in de trofoblast door de expressie van TP53 te verhogen.

Daarom kozen we voor ons onderzoek de genen van het celcyclusherstel- en controlesysteem. De studie van genen die het herstelproces regelen, is een van de belangrijke taken bij het blootleggen van de pathogenetische verbanden tussen embryo-implantatie en endometriumdecidualisatie. Kennis van hun rol in de pathogenese van een miskraam maakt het enerzijds mogelijk om het risico op het ontwikkelen van pathologie of de ernst van het beloop ervan te voorspellen, en anderzijds om individueel een specifieke therapie voor een bepaalde patiënt te selecteren.

Geschiedenis van één studie

De deelnemers aan ons onderzoek werden in twee groepen verdeeld: vrouwen met een normale zwangerschap die besloten om deze zwangerschap na 6-12 weken af ​​te breken, en vrouwen met NB. DNA werd geïsoleerd uit de weefsels van de moeder (perifeer bloed en endometrium) en de foetus (chorion, embryo) en het genoom van de proefpersonen werd onderzocht op de aanwezigheid van allele varianten van de genen Asp148Glu, Lys751Gln, 1100delC en Pro72Arg APEX1, XPD, CHEK2 en TP53, respectievelijk. Dit zijn allemaal de genen van het celcycluscontrolesysteem en DNA-herstel.

Analyse van de expressie van deze genen onthuld mogelijke redenen en mechanismen van verstoring van embryogeneseprocessen die leiden tot de ontwikkeling van zwangerschapspathologie. In de loop van het onderzoek ontdekten we dat met de gelijktijdige aanwezigheid van polymorfe allelen van de bestudeerde genen (zowel in het genotype van de foetus als in het genotype van de moeder), de kans op het ontwikkelen van pathologie van zwangerschap aanzienlijk toeneemt. De meeste verschillen die we verkregen in de frequentie van polymorfe allelen tussen de bestudeerde groepen werden precies onthuld in de analyse van foetaal weefsel (chorion), wat wijst op een significante bijdrage van het vaderlijke genotype aan de normale ontwikkeling van de zwangerschap.

Dit wordt verklaard door het feit dat het proces van embryo-implantatie wordt gecontroleerd door een complexe moleculaire machine, gecontroleerd door eiwitten die deelnemen aan de systemen van reparatie en controle van de celcyclus (Fig. 5). Tijdens actieve celdeling zijn fouten onvermijdelijk. Deze fouten worden gecontroleerd op speciale "referentiepunten" (controlepunten) van de celcyclus. Sensoreiwitten detecteren DNA-schade en activeren sensoreiwitten, die op hun beurt effectoreiwitten activeren. Een zo'n eiwit is CHEK2 (checkpoint kinase 2). Het kinase activeert de tumorsuppressor TP53, ook wel de "bewaker van het genoom" genoemd. Dit eiwit remt de ontwikkeling van vele soorten neoplasmata, stimuleert het stoppen en herstellen van de celcyclus of apoptose (afhankelijk van fysiologische omstandigheden en celtype). TP53 werkt als een transcriptiefactor en bindt zich aan specifieke DNA-sequenties en activeert een groot aantal doelgenen. Het is bijvoorbeeld bekend dat TP53 selectief de expressie van het humaan choriongonadotrofine (hCG)-gen induceert. HCG is een van de vroegste signalen die door het embryo worden gevormd, dat zorgt voor de instandhouding van de progesteronproductie en de immuuntolerantie van maternale weefsels voor foetaal weefsel (dat half vreemd is aan het lichaam van de moeder vanwege de aanwezigheid van het vaderlijke genoom).

TP53 veroorzaakt stopzetting van de celcyclus, activeert de reparatie en transcriptie van de genen die nodig zijn voor dit proces ( XPD, APEX1). APEX1 is een endonuclease dat DNA in gedepurineerde gebieden knipt, waardoor herstelprocessen worden vergemakkelijkt. Bovendien kan het fungeren als een transcriptiefactor die TP53 activeert als reactie op oxidatieve stress. Het XPD-gen codeert voor een eiwit dat de helicase XPD-subeenheid van het basistranscriptiefactorcomplex TFIIH wordt genoemd. (Helicase is een eiwit dat "afwikkelt" dubbele helix tijdens replicatie.) In het geval van succesvolle reparatie, wordt de celcyclus hervat, anders activeert TP53 het apoptose-mechanisme.

Figuur 5. Interactie van reparatie-eiwitten en celcycluscontrole. Als reactie op DNA-schade activeert checkpoint-kinase een tumorsuppressor die ervoor zorgt dat de celcyclus stopt en helicase en endonuclease activeert, die herstel uitvoeren.

Als gevolg van een gen SNP in het molecuul van zijn eiwitproduct, kan het ene aminozuur worden vervangen door het andere, wat leidt tot een verandering in de conformatie, grootte, lading en andere eigenschappen van het eiwit. Vaak resulteren deze veranderingen in een verandering in activiteit (zoals in het geval van TP53, Fig. 6) of verlies van functie (zoals in het geval van CHEK2, Fig. 7).

Figuur 6. Verhoogde activiteit van het tumorsuppressoreiwit TP53 als gevolg van SNP van het coderende gen ervan. Het Pro72Arg-polymorfisme van het TP53-eiwit bevindt zich in een proline-rijk gebied dat verantwoordelijk is voor interactie met de TP53-remmer. De remmer bindt zich veel sterker aan de Pro-vorm dan aan de Arg-vorm, dus TP53/Arg72 activeert apoptose effectiever dan de oorspronkelijke vorm.

Figuur 7. Verlies van kinasefunctie door een eiwit als gevolg van een SNP in zijn coderende gen. Polymorfisme van het 1100delC-gen CHEK2 leidt tot de expressie van een afgeknot kinasedomein. Dit leidt ertoe dat de activering van het eiwit als reactie op DNA-schade onmogelijk wordt (het vereist 387 en 383 threonineresiduen en de lengte van het mutante eiwit is slechts 381 residuen vanwege de deletie).

Met de toevallige gelijktijdige aanwezigheid van verschillende allelische varianten, waarvan de genproducten betrokken zijn bij de uitvoering van vergelijkbare functies, kan verstoring van de gehele metabole route en de cel als geheel optreden. Dus het polymorfisme van het Lys751Gln-gen XPD verstoort de binding aan de transcriptiefactor (TF) IIH, die inwerkt op nucleaire receptoren en de activering van hormonale responsgenen regelt, wat nodig is voor de normale ontwikkeling van de placenta. Als gevolg hiervan neemt het hCG-gehalte (humaan choriongonadotrofine) in het bloedserum van de moeder toe en wordt de functie van de placenta aangetast. De SNP gaat het proline-rijke domein binnen dat nodig is voor het eiwit om apoptose volledig te induceren. In het geval van inefficiënte implantatie van het embryo en het optreden van hypoxie, zullen de mechanismen van apoptose worden verstoord. Bovendien zal TP53 niet in staat zijn om de LIF-regulator die nodig is voor implantatie en het p21-eiwit, dat het endometriale endoreduplicatieproces in gang zet, effectief te activeren, evenals hCG, dat betrokken is bij placentatie door vasculaire groei te stimuleren.

Polymorfe varianten van de genen voor het reparatie- en controlesysteem van de celcyclus produceren minder actieve reparatie-eiwitten en specifieke proteïnekinasen, wat een significante bijdrage levert aan de ontwikkeling van zwangerschapspathologie door het falen van het mechanisme voor het corrigeren van DNA-schade, het uiterlijk van genomische instabiliteit en het veroorzaken van apoptose in maternale en foetale cellen (foetale cellen), wat in onze studie werd bevestigd.

Aan de andere kant van goed en kwaad

Kenmerken van de spectra van genetische polymorfismen afhankelijk van geografische omstandigheden, diëten en etnische achtergrond praten over onzichtbare hand natuurlijke selectie. Er zijn studies waarin werd gevonden dat de frequentie van het Pro-allel van het TP53-gen nauw verband houdt met geografische breedte en temperatuur: het is veel hoger in equatoriale populaties (Fig. 8).

Figuur 8. Voorgesteld selectiemechanisme voor het TP53-genpolymorfisme. Onder invloed van meer lage temperaturen in de populatie wordt het TP53 Arg72-allel geselecteerd, omdat het meer geeft actieve vorm TP53, dat de activiteit van SCO2-eiwitten verhoogt (betrokken bij ATP-synthese) en TIGAR (betrokken bij de regulatie van glycolyse en bescherming tegen oxidatieve stress). Het TP53 Arg72-allel is betrokken bij de regulatie van het metabolisme en de implantatie van het embryo en bij het verhogen van het fitnessniveau.

Deze feiten zijn van bijzonder belang in het licht van de neutrale theorie van moleculaire evolutie (NTME), die de oorsprong en verspreiding van ziektegerelateerde nSNV's verklaart. De auteurs van een van de recente studies suggereren dat de meeste allelische varianten die geassocieerd zijn met ziekten in moderne menselijke populaties aanvankelijk neutraal waren, en sommige van hen kunnen een adaptieve waarde hebben (bijvoorbeeld de vervanging van glutamine door valine in een van de hemoglobine ketens is de oorzaak van sikkelcelanemie). Binnen deze theorie hebben nSNV's geassocieerd met MFZ: gelijke snelheid evolutie met neutrale nSNV's. Dit wordt verklaard door het feit dat, in tegenstelling tot nSNV's die leiden tot de ontwikkeling van monogene ziekten (bijvoorbeeld fenylketonurie), ze niet worden beïnvloed door zuiverende selectie die zieke individuen elimineert. Deze benadering verklaart goed het feit dat het Asp148Glu-polymorfisme van het APEX1-gen dat we bestuderen uitsluitend neutraal is voor het functioneren van het eiwit - het verliest zijn endonuclease-activiteit niet - we hebben echter een significant verband gevonden tussen de aanwezigheid van dit SNP in het genotype van de moeder of foetus en miskraam.

LTME biedt klinische genetica dus een informatieve basis voor een objectieve beoordeling van adaptieve gebeurtenissen in de menselijke geschiedenis als een van de belangrijkste oorzaken van ziekten bij de mens.

Conclusie

De individuele bijdrage van elke oorzaak aan de manifestatie van de ziekte kan onbeduidend zijn, en alleen hun som kan voldoende zijn voor de ontwikkeling van de ziekte. Daarom is het erg moeilijk om te bepalen welke factor als signaal diende om pathogenese op te wekken. Vanuit het oogpunt van individuele gezondheidsprognose en MD-risicobeoordeling, biedt elk persoonlijk genoom uitgebreide informatie over het vervoer van allelen geassocieerd met klinische fenotypes. Een goed voorbeeld MFZ is een miskraam (NB). De incidentie van een miskraam in de eerste drie maanden van de zwangerschap kan oplopen tot 80%, en ten minste de helft van deze gevallen treedt op om onbekende redenen.

De integratie van genomics en phenomics binnen systeembiologie, in opkomst recente tijden krachtige nieuwe tools voor het beschrijven en analyseren van genetische diversiteit - individuele genoomsequencing en genoom-brede SNP-analyse op bioarrays, de HapMap- en 1000 Genomes-projecten - bieden hoop op snelle vooruitgang bij het catalogiseren van genetische diversiteit die verband houdt met het risico op het ontwikkelen van veel voorkomende ziekten. Deze informatie zal de effectiviteit van medicamenteuze therapie vergroten en de kloof overbruggen tussen fundamentele wetenschappelijk onderzoek tot evidence-based aanbevelingen in gepersonaliseerde geneeskunde.

Moleculair genetische diagnostiek stelt de arts in staat om te kijken naar individueel programma van iemands leven, om de kenmerken van zijn lichaam, aanleg voor bepaalde ziekten en weerstand tegen anderen te zien. De diagnose van ziekten in het presymptomatische ontwikkelingsstadium zal dus een tijdige adequate preventie van de ziekte mogelijk maken (bijvoorbeeld een miskraam of diabetes mellitus) en een individueel behandelingsregime voorschrijven dat geschikt is voor deze specifieke patiënt.

Het bestaan ​​van genpolymorfismen is het resultaat van de werking van micro-evolutionaire factoren en draagt ​​bij tot de genetische diversiteit van de bevolking, waardoor ze een verbazingwekkend vermogen hebben om te veranderen in overeenstemming met de eindeloze variabiliteit van de omringende wereld. De studie en identificatie van genpolymorfismen die bijdragen aan de ontwikkeling van een bepaalde ziekte heeft een directe prognostische waarde. Het is deze benadering van therapie die de nadelige effecten van medicijnen minimaliseert en de gezondheid van de patiënt en zelfs het leven redt.

Literatuur

1. Duizend gepasseerd: de derde fase van menselijke genomica;
2. Gersting S.W., Kemter K.F., Staudigl M., Messing D.D., Danecka M.K., Lagler FB, Sommerhoff C.P., Roscher A.A., Muntau A.C. (2008). Verlies van functie bij fenylketonurie wordt veroorzaakt door verminderde moleculaire bewegingen en conformatie-instabiliteit. Ben. J. Hum. Genet. 83, 5–17; ;
3. Dudley JT Kim Y., Liu L., Markov GJ, Gerold K., Chen R., Butte AJ, Kumar S. (2012). Menselijke genetische ziektevarianten: een neutrale evolutionaire verklaring. Genoom onderzoek. 22, 1383-1394; ;
4. Sjtsjerbakov V.I. (2011). Apoptose in de trofoblast en zijn rol in de pathologie van zwangerschap. Vooruitgang in de moderne biologie 131 (nr. 2), 145-158; ;
5. Kutsyn KA, Kovalenko KA, Mashkina EV, Shkurat T.P. (2013). Moleculair genetische analyse van polymorfismen van de genen van het systeem van reparatie en controle van de celcyclus bij vrouwen met een miskraam. Hedendaagse kwesties wetenschap en onderwijs 1;
6. Shi H., Tan S.J., Zhong H., Hu W., Levine A., Xiao C.J., Peng Y., Qi X.B., Shou WH, Ma RL, Li Y., Su B., Lu X. (2009). .

LEZING #17

Medische biologie en genetica

Voor 1e jaars studenten

Therapeutisch, medisch-profylactisch en medisch-diagnostisch

faculteiten

Onderwerp: "BEVOLKING - SOORTENNIVEAU

ORGANISATIE VAN LEVEN.

GENETISCHE POLYMORFISME VAN DE MENSELIJKE BEVOLKING".

Tijd - 90 minuten.

Educatieve en educatieve doelen:

1. Ken de ecologische en genetische kenmerken van populaties.

2. De kenmerken van de bevolkingsopbouw van de mensheid leren kennen.

3. Geef de invloed aan van elementaire evolutionaire factoren op de menselijke populatie.

4. Introduceer de frequentie van erfelijke ziekten in menselijke populaties.

LITERATUUR:

1. Bekish O.-Ya. L. medische biologie. Een cursus van lezingen voor studenten van honing. universiteiten. - Vitebsk, 2000 d. 296-309.

2. Biologie / Onder redactie van V.N. Yarygina / 1e boek - M.: Vsh, 1997. met. 32-49.

3. O.-Ja. L. Bekish, LA Chramtsov. Workshop over honing. biologie. - Ed. "Witte Wind", 2000 - p. 135-141.

MATERILE ONDERSTEUNING

1. Multimediapresentatie.

BEREKENING VAN STUDIETIJD

schuif 3

Soorten levende organismen worden vertegenwoordigd door populaties. Bevolking - een voldoende grote verzameling individuen van dezelfde soort die gedurende lange tijd een bepaald gebied bewonen, waarbinnen vrije kruising plaatsvindt en die geïsoleerd is van naburige populaties van individuen.

De populatie vertegenwoordigt de ecologische, morfofysiologische en genetische eenheid van de individuen van de soort. In het evolutieproces is het een ondeelbare eenheid, d.w.z. is een onafhankelijke evolutionaire structuur. De populatie is de elementaire evolutionaire eenheid.

Het zijn niet individuen die evolueren, maar groepen individuen - populaties. Dit is de kleinste van de groepen die in staat zijn tot onafhankelijke evolutie. Populaties worden gekenmerkt door ecologische en genetische kenmerken.

glijbaan 4

Ecologisch kenmerk - de grootte van het bezette gebied, de dichtheid, het aantal individuen, de leeftijd en seksuele structuur, bevolkingsdynamiek.

schuif 5

Genetisch kenmerk - populatie genenpool volledige set bevolkingsgenen). De genenpool wordt beschreven in termen van de frequentie van voorkomen van allelische varianten van genen of concentratie.

schuif 6

De genenpool van een populatie wordt gekenmerkt door:

1) Eenheid . De eenheid van de genenpool van een populatie ligt in de wens van de soort, als gesloten systeem, om zijn homogeniteit in termen van erfelijke eigenschappen te behouden.

2) genetisch polymorfisme. Natuurlijke populaties zijn heterogeen, ze zijn verzadigd met mutaties. Zonder druk externe factoren deze heterogeniteit is in een zeker evenwicht.

3) Dynamische balans van genen .

Schuif 7

De populatie omvat individuen met zowel dominante als recessieve eigenschappen die niet onder controle staan ​​van natuurlijke selectie. Het dominante allel vervangt echter niet het recessieve. Het ontdekte patroon heet Hardy-Weinberg wet voor de ideale populatie. Dit is een populatie met grote getallen, vrije kruising (panmixia), afwezigheid van mutaties, migraties en natuurlijke selectie.

In een ideale populatie is de verhouding van genotypen van dominante homozygoten AA, heterozygoten Ah en recessieve homozygoten aa constant blijven:

Schuif 8

Als de genfrequentie MAAR is gelijk aan R en de genfrequentie a is gelijk aan q , dan hun concentratie Ap + aq = 1.

De combinatie van gameten geeft de verdeling van genotypen volgens de formule:

♀ ♂	Ar (0.5)	water (0.5)
Ar (0.5)	AA p 2 0.25	Aa pq 0.25
water (0.5)	Aa pq 0.25	aa q 2 0.25

Formule van de wet van Hardy-Weinberg:

(Ar + aq)(Ar + aq) \u003d AA p 2 + 2Aa pq + aaq 2 \u003d (Ar + aq) 2 \u003d 1

hoeveelheden p 2, 2pq en q 2 - constant blijven, verklaart dit het feit dat individuen met recessieve eigenschappen samen met dominante eigenschappen behouden blijven. De verhouding van homo- en heterozygoten verandert niet met verschillende opties wederzijdse kruisen:

Wet van Hardy-Weinberg:

“In een grote panmixpopulatie, waar geen selectie, mutaties, migraties zijn, is er een constante verdeling van homo- en heterozygoten. Als we de frequentie van het recessieve gen kennen, is het mogelijk om de frequentie van het dominante allel te bepalen met de formule en vice versa.

Schuif 9

In de menselijke genetica is een populatie een groep mensen die een bepaald territorium bezetten en vrijelijk met elkaar trouwen. Ze zijn groot en klein in aantal. Grote menselijke populaties bestaan ​​niet uit één, maar uit meerdere antropologische groepen, van verschillende oorsprong en verspreid over grote gebieden. Dergelijke populaties omvatten meer dan 4 duizend mensen. De menselijke populatie is geen panmix, maar vertegenwoordigt een enorme verzameling van talrijke gesloten groepen.

Schuif 10

Evolutionaire factoren die op menselijke populaties inwerken, leiden tot een verandering in de genenpool. De invloed van elementaire evolutionaire factoren op de verandering in de genenpool van menselijke populaties wordt gereduceerd tot actie mutatieproces, migraties, genetische drift, natuurlijke selectie.

glijbaan 11

mutatieproces is een voortdurend werkende elementaire evolutionaire factor. Het biedt populatievariabiliteit voor individuele genen. Mutaties zijn het elementaire evolutionaire materiaal. De frequentie van optreden van individuele spontane mutaties ligt in het bereik van 10-4-10-8. De druk van het mutatieproces wordt bepaald door de verandering in de frequentie van een allel ten opzichte van een ander allel. Het mutatieproces handhaaft constant de heterogeniteit van de populatie, maar het aantal overheersing van heterozygoten Ah over homozygoten aa significant, aangezien de meeste pathologische mutaties recessief zijn. Overwegen een groot aantal van genen bij de mens, moet worden aangenomen dat tot 10% van de gameten gemuteerde genen dragen. Dominante mutaties verschijnen al in de eerste generatie en worden onmiddellijk onderworpen aan natuurlijke selectie. Recessief - accumuleren, verschijnen fenotypisch alleen in de homozygote toestand. De accumulatie van mutante allelen creëert populatieheterogeniteit en bevordert combinative variabiliteit. gemiddelde graad heterozygotie bij mensen is 6,7%, en in het algemeen bij gewervelde dieren - 6,0%. Aangezien een persoon ongeveer 32.000 structurele genen heeft, betekent dit dat elke persoon heterozygoot is voor meer dan 2.000 loci. Echter, het theoretisch mogelijke aantal verschillende types gameten is 2 2150. Een dergelijk aantal gameten kan niet alleen gevormd worden in individueel persoon, maar ook voor de hele mensheid gedurende de hele tijd van haar bestaan. Deze waarde is significant meer nummer protonen en neutronen in het heelal.

De verzadiging van een populatie met recessieve genen vermindert de fitheid van individuen en heet genetische lading. De aanwezigheid van genetische belasting in menselijke populaties wordt verklaard door het verschijnen van 5% van de nakomelingen met genetische defecten.

schuif 12

gendrift - dit zijn fluctuaties in genfrequenties over een aantal generaties, veroorzaakt door willekeurige oorzaken, zoals een klein aantal populaties. Genetische drift is een volledig willekeurig proces en behoort tot een speciale klasse van fenomenen die steekproeffouten worden genoemd. Algemene regel is dat de waarde? bemonsteringsfouten is in omgekeerde relatie van steekproefomvang. Met betrekking tot levende organismen betekent dit dat: minder nummer van het kruisen van individuen in een populatie, hoe meer veranderingen als gevolg van genetische drift allelfrequenties zullen ondergaan.

Een willekeurige toename van de frequentie van een mutatie is meestal te wijten aan preferentiële reproductie in geïsoleerde populaties. Dit fenomeen heet "voorouderlijk effect" . Het komt voor wanneer verschillende families een nieuwe populatie creëren in een nieuw gebied. Het ondersteunt hoge graad echtelijke isolatie, wat bijdraagt ​​​​aan de fixatie van sommige allelen en de eliminatie van andere. De gevolgen van het "effect" zijn de ongelijke verdeling van erfelijke ziekten van menselijke populaties op aarde.

Willekeurige veranderingen in allelfrequenties, vergelijkbaar met die als gevolg van het "vooroudereffect", treden ook op als een populatie een sterke reductie ondergaat in het evolutionaire proces.

Gene drift leidt tot:

1) een verandering in de genetische structuur van populaties: een toename van de homozygotie van de genenpool;

2) een afname van de genetische variabiliteit van populaties;

3) bevolkingsverschillen.

dia 13

Isolatie - dit is een beperking van de vrijheid van oversteken. Het draagt ​​bij aan divergentie - de verdeling van populaties in individuele groepen en veranderingen in genotypefrequenties. In menselijke populaties is ecologische en ethologische isolatie belangrijker. Het omvat religieuze, morele en ethische beperkingen op huwelijken, klassen, clans, eigendommen, professionals en anderen. Isolatie van populaties leidt tot bloedverwante huwelijken - inteelt en genetische drift. Familiehuwelijken zijn:

1) incest (verboden) - tussen familieleden van de eerste graad;

2) bloedverwanten - tussen familieleden van de tweede en derde graad.

Ze leiden tot de manifestatie van recessieve pathologische genen in de homozygote toestand, wat bijdraagt ​​​​aan de mortaliteit.

Schuif 14

Effect van bloedverwante huwelijken in Japan volgens WJ Schull en JV Neel

schuif 15

Migratie of gene flow - dit is de verplaatsing van individuen van de ene bevolking naar de andere en de kruising van immigranten met vertegenwoordigers van de lokale bevolking. Genstroom verandert de allelfrequenties in de soort als geheel niet, maar in lokale populaties kunnen ze veranderen als de initiële allelfrequenties daarin anders zijn. Zelfs een kleine migratie, zoals één op duizend per generatie, is voldoende om differentiatie in populaties van gemiddelde grootte te voorkomen.

schuif 16

Natuurlijke selectie vervult in menselijke populaties de functie van het stabiliseren van de genenpool en het behouden van erfelijke diversiteit. Het belangrijkste doel van de actie van natuurlijke selectie is het behoud van individuen met nuttige en dood met schadelijke eigenschappen, evenals differentiële reproductie (de bijdrage van een individu aan de genenpool van een populatie tijdens selectieve reproductie).

De frequentie van sommige genen in de menselijke populatie verandert onder invloed van selectie. De feiten van spontane abortussen en perinatale sterfte bij mensen dienen als bevestiging van de selectieactie in menselijke populaties. Dus meer dan 42% van de spontane abortussen vindt plaats vanwege het dodelijke effect van chromosomale afwijkingen. Chromosomale afwijkingen veroorzaken spontane abortussen, die 70% bereiken tijdens het eerste trimester van de zwangerschap, 30% in het tweede en 4% in het derde trimester. Perinatale mortaliteit in 6,2% van de gevallen is te wijten aan chromosomale pathologie. Van de doodgeborenen heeft 6% fatale chromosomale afwijkingen.

De actie van selectie verzekert het vermogen van een organisme om bij te dragen aan de genetische samenstelling van de volgende generatie. Dit gebeurt op twee manieren:

1) selectie om te overleven;

2) het gebruik van genetische factoren die de voortplanting beïnvloeden.

Veranderingen in de genenpools van populaties vinden altijd plaats onder invloed van een complexe reeks evolutionaire factoren. De verhouding tussen selectie- en mutatiedruk is belangrijk. Als een bepaald allel wordt ondersteund door selectie, dan worden de dragers van dit allel, als meer aangepast, gekenmerkt door preferentiële reproductie. Als gevolg hiervan verdringt de selectie alle andere allelen. Natuurlijke selectie in menselijke populaties werkt zowel tegen: homozygoten (dominant en recessief) en heterozygoten.

Schuif 17

Schuif 18

Invloed van elementaire evolutionaire factoren op de genetische diversiteit van populaties.

Schuif 19

Genetisch polymorfisme van menselijke populaties.

Polymorfisme (veelvormigheid) - elke verscheidenheid aan vormen van hetzelfde type organismen. Polymorfisme is het meest universele fenomeen van het leven. JBS Haldane noemde de mens de meest polymorfe soort op aarde. Bij mensen zijn bijna alle tekens polymorf (kleur van ogen, haar, vorm van neus en schedel, bloedgroep, enz.). Polymorfisme kan het resultaat zijn van zowel discrete intrapopulatievariabiliteit van erfelijke aard, of het kan worden bepaald door de reactienorm.

Schuif 20

Genetisch polymorfisme ontstaat door de fixatie van verschillende mutaties in een populatie. Daarom is het ingedeeld in: genetisch, chromosomaal en genomisch.

schuif 21

gen polymorfisme door de aanwezigheid van twee of meer allelen. Het vermogen van mensen om fenylthioureum te proeven wordt bijvoorbeeld bepaald door het dominante allel ( TT, Tt), recessieve homozygoten ( tt) wordt niet gevoeld. De overerving van bloedgroepen wordt bepaald door drie allelen - A,B,O. Chromosomaal polymorfisme wordt geassocieerd met chromosomale afwijkingen en genomisch polymorfisme wordt geassocieerd met veranderingen in de sets chromosomen in het karyotype (heteroploïdie).

schuif 22

Polymorfe genetische systemen omvatten, door hun veronderstelde aard, drie groepen polymorfismen: tijdelijk, neutraal, evenwichtig.

glijbaan 23

Voorbijgaande polymorfisme als gevolg van een verandering in de genetische samenstelling van de populatie op de beschouwde locus. Eén nieuw allel onder veranderde omgevingsomstandigheden wordt gunstiger en vervangt het "originele". Een dergelijk polymorfisme kan niet stabiel zijn omdat, als gevolg van natuurlijke selectie, vroeg of laat het "oorspronkelijke" allel zal worden vervangen door een nieuw en de populatie monomorf zal zijn in het "nieuwe" allel. De snelheid van een dergelijk proces is gedurende het leven van één generatie niet te merken.

schuif 24

Bij neutraal polymorfisme door willekeurige stochastische processen (genetische drift, oprichtereffect) treedt een willekeurige verandering in allelfrequenties op. Bijvoorbeeld het ontstaan ​​van verschillen in adaptief-onverschillige eigenschappen (gegroeide of vrije oorlel). Veranderingen in genfrequenties volgens deze eigenschappen worden uitgevoerd door het mechanisme van gendrift, wat het neutrale type van hun evolutie verklaart.

Schuif 25

Evenwichtig polymorfisme - het is een polymorfisme vanwege een complexe balans tussen selectie tegen beide homozygoten ten gunste van een heterozygoot. Het recessieve genotype wordt sterker geëlimineerd dan het dominante. Verschillen in de eliminatiesnelheid van deze twee genotypen handhaven een constant, stabiel evenwichtsbestaan ​​in de populatie van beide allelen met hun eigen frequentie voor elk. Dit verklaart de stabiliteit van een dergelijk polymorfisme. De meest volledig bestudeerde systemen van uitgebalanceerd polymorfisme geassocieerd met selectie voor malaria - abnormale hemoglobines, thalassemie, deficiëntie van het erytrocytenenzym glucose-6-fosfaatdehydrogenase. De stabiliteit van deze polymorfismen is aan het verdwijnen door het succes van de strijd tegen malaria. Evenwichtig polymorfisme verandert in voorbijgaand. Om de genfrequenties van nu volledig pathologische genen te verminderen, aangezien er geen bescherming tegen malaria nodig is, moeten er echter enkele tientallen generaties verstrijken.

Groot aantal De momenteel ontdekte polymorfe systemen bij mensen met een aanzienlijk aantal allelen leiden ertoe dat bijna elke persoon een unieke set genen heeft, waardoor we kunnen spreken over de biochemische en immunologische individualiteit van het individu. Dit is van groot belang in de medische praktijk, met name in de forensische wetenschap.

Meestal is erfelijke aanleg multifactorieel van aard en wordt deze bepaald door vele genen met de overheersende werking van een of meer genen. Om deze genen vast te stellen, worden biochemische en immunologische methoden van de antropogenetica gebruikt. Momenteel zijn meer dan 130 polymorfe genloci beschreven die coderen voor polymorfe eiwitten. Dit zijn enzymeiwitten, antigenen, transporteiwitten, enz. Er wordt beweerd dat ongeveer een derde van de menselijke structurele genen meerdere allelen zou moeten hebben, d.w.z. coderen voor polymorfe stofwisselingsproducten. In zo'n grote keuze voor genetische recombinatie ligt de mogelijkheid van het ontstaan ​​van individuen met ongunstige combinaties van genen die erfelijke aanleg voor ziekten bepalen. Rekening houdend met genetisch polymorfisme wordt, om de genetische factor van aanleg voor een ziekte specifiek te bepalen, de frequentie van voorkomen van bepaalde polymorfe eiwitten (antigenen) bij een bepaalde ziekte en in de controlegroep van gezonde mensen vergeleken. Er zijn tal van gegevens over associaties van ziekten met immunologische markers - antigenen van bloedgroepen. AVO, HLA-systemen, met bloedhaptoglobines en met een secretor. Met name de aanleg van mensen met groep 2 ( MAAR) bloed tot kanker van de maag, dikke darm, eierstok, baarmoederhals, reuma, coronaire hartziekte, trombo-embolie, enz. Mensen met 1 bloedgroep ( O) vatbaar zijn voor maag- en darmzweren, enz.

Genetische diversiteit of genetisch polymorfisme is de diversiteit van populaties volgens eigenschappen of markers van genetische aard. Een van de soorten biodiversiteit. Genetische diversiteit is een belangrijk onderdeel van de genetische kenmerken van een populatie, populatiegroep of soort. Genetische diversiteit, afhankelijk van de keuze van genetische markers in kwestie, wordt gekenmerkt door verschillende meetbare parameters:

1. Gemiddelde heterozygotie.

2. Aantal allelen per locus.

3. Genetische afstand (om de genetische diversiteit tussen populaties te beoordelen).

Polymorfisme gebeurt:

chromosomaal;

Overgang;

Evenwichtig.

Genetisch polymorfisme treedt op wanneer een gen wordt vertegenwoordigd door meer dan één allel. Een voorbeeld zijn bloedgroepsystemen.

Chromosomaal polymorfisme - tussen individuen zijn er verschillen in individuele chromosomen. Dit is het gevolg van chromosoomafwijkingen. Er zijn verschillen in heterochromatische regio's. Als de veranderingen geen pathologische gevolgen hebben - chromosomaal polymorfisme, is de aard van de mutaties neutraal.

Transitioneel polymorfisme is de vervanging in een populatie van een oud allel door een nieuw allel dat onder bepaalde omstandigheden nuttiger is. Een persoon heeft een haptoglobine-gen - Hp1f, Hp 2fs. Het oude allel is Hp1f, het nieuwe is Hp2fs. Hp vormt een complex met hemoglobine en veroorzaakt aggregatie van erytrocyten in de acute fase van ziekten.

Evenwichtig polymorfisme treedt op wanneer geen van de genotypen voordelen biedt, en natuurlijke selectie bevordert diversiteit.

Alle vormen van polymorfisme zijn zeer wijdverbreid in de natuur in populaties van alle organismen. In populaties van seksueel voortplantende organismen is er altijd polymorfisme.

Ongewervelde dieren zijn meer polymorf dan gewervelde dieren. Hoe polymorfer de populatie, hoe evolutionair plastischer ze is. In een populatie hebben grote voorraden allelen niet de maximale fitheid op een bepaalde plaats op een bepaald moment. Deze bestanden komen in kleine aantallen voor en zijn heterozygoot. Na veranderingen in de bestaansvoorwaarden kunnen ze nuttig worden en beginnen te accumuleren - overgangspolymorfisme. Grote genetische voorraden helpen populaties te reageren op hun omgeving. Een van de mechanismen die diversiteit in stand houden, is de superioriteit van heterozygoten. Bij volledige dominantie is er geen manifestatie; bij onvolledige dominantie wordt heterosis waargenomen. In een populatie handhaaft selectie een genetisch onstabiele heterozygote structuur, en zo'n populatie bevat 3 soorten individuen (AA, Aa, aa). Als gevolg van natuurlijke selectie treedt genetische sterfte op, waardoor het reproductievermogen van de populatie afneemt. De bevolking daalt. Daarom is genetische sterfte een last voor de bevolking. Het wordt ook wel genetische lading genoemd.

Genetische belasting - een deel van de erfelijke variabiliteit van de populatie, die het uiterlijk bepaalt van minder aangepaste individuen die selectieve dood ondergaan als gevolg van natuurlijke selectie.

Er zijn 3 soorten genetische lading.

1. Mutatie.

2. Segregatie.

3. Vervangend.

Elk type genetische lading correleert met een bepaald type natuurlijke selectie.

De mutatie-genetische belasting is een bijwerking van het mutatieproces. Door natuurlijke selectie te stabiliseren worden schadelijke mutaties uit een populatie verwijderd.

Segregatie genetische belasting - kenmerkend voor populaties die het voordeel van heterozygoten gebruiken. Zwakker aangepaste homozygote individuen worden verwijderd. Als beide homozygoten dodelijk zijn, sterft de helft van de nakomelingen.

Substitutionele genetische belasting - het oude allel wordt vervangen door een nieuw allel. Komt overeen met de drijvende vorm van natuurlijke selectie en overgangspolymorfisme.

genetisch polymorfisme schept alle voorwaarden voor voortdurende evolutie. Wanneer een nieuwe factor in de omgeving verschijnt, kan de bevolking zich aanpassen aan nieuwe omstandigheden. Bijvoorbeeld insectenresistentie tegen verschillende soorten insecticiden.